Фармакологическое действие: Селективный ингибитор ацетилхолинэстеразы головного мозга.
Патологические изменения при болезни Альцгеймера захватывают пути холинергической нервной передачи, которые проходят от базальных отделов переднего мозга к коре и гиппокампу. Известно, что эти пути принимают участие в формировании процессов внимания, способности к обучению, памяти и других когнитивных процессов. Экселон, будучи селективным ингибитором ацетилхолинэстеразы головного мозга, замедляет разрушение ацетилхолина, выделяемого функционально интактными холинергическими нейронами, и таким образом облегчает холинергическую нейротрансмиссию. Результаты исследований у животных указывают, что препарат селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре мозга и гиппокампе. Таким образом, Экселон способен оказать положительное влияние на присущие болезни Альцгеймера дефициты когнитивных процессов, опосредуемых холинергическими воздействиями. Кроме того, существуют некоторые свидетельства того, что ингибирование холинэстеразы может замедлить образование фрагментов белкового бета-предшественника амилоида (beta-amiloid-precurcor protein, APP), принимающего участие в амилоидогенезе, и, следовательно, формирование амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.
Экселон временно инактивирует фермент-мишень путем образования комплекса с ковалентной связью. В клинических исследованиях было показано, что в течение первых 1.5 ч после приема препарата в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости снижается приблизительно на 40%. После того, как будет достигнут максимальный ингибирующий эффект, активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 ч. У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование Экселоном активности ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости носило дозозависимый характер (в изученном диапазоне доз — до наивысшей дозы по 6 мг 2 раза/сут).
Эффективность Экселона в лечении болезни Альцгеймера была установлена в плацебо-контролируемых исследованиях. Результаты двух основных 26−недельных многоцентровых исследований, в которых проводилось сравнение Экселона в дозе 1−4 мг/сут и в дозе 6−12 мг/сут с плацебо, а также результаты анализа объединенных данных исследований III фазы показали, что Экселон при применении как в меньших, так и более высоких дозах вызывает достоверное улучшение со стороны основных показателей когнитивной функции, общей физической активности и активности в повседневной жизни, а также снижает выраженность проявлений заболевания. Благоприятное влияние на повседневную активность пациентов при применении препарата в более высоких дозах было более существенным.
Результаты проведенных исследований показали, что начало развития эффекта обычно отмечается самое раннее, начиная с 12−й недели лечения, эффект сохранялся до конца 6 мес терапии. У пациентов, получавших препарат в дозе 6−12 мг, отмечалось улучшение когнитивных функций, повышение активности в повседневной жизни и общего уровня деятельности, тогда как у получавших плацебо отмечалось ухудшение проявлений заболевания. Анализ воздействия Экселона на указанные выше параметры показал, что замедление скорости прогрессирования заболевания составляет, по крайней мере 6 мес.
На основании анализа результатов тестов ADAS-Cog и CIBIC-Plus было показано, что к концу 26−й недели лечения Экселоном в суточной дозе 6−12 мг отмечалось достоверное улучшение некоторых показателей теста ADAS-Cog (практика в формировании понятий, ориентация, проверка выполнения инструкций, запоминание значений слов, речевая способность и узнавание слов).
Фармакокинетика: Всасывание
Ривастигмин — активное вещество препарата Экселон — быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Cmax в плазме достигается примерно через 1 ч. Вследствие взаимодействия ривастигмина с ферментом-мишенью степень увеличения биодоступности при увеличении дозы в 1.5 раза больше, чем можно было бы ожидать. После приема дозы, составляющей 3 мг, биодоступность составляет около 36%. Прием ривастигмина вместе с пищей замедляет всасывание на 90 мин, снижает Cmax и увеличивает величину AUC приблизительно на 30%.
Распределение
Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (приблизительно на 40%). Он легко проникает через гемато-энцефалический барьер. Кажущийся Vd составляет 1.9−2.7 л/кг.
Метаболизм
Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется (T1/2 составляет около 1 ч): в основном с помощью гидролиза при участии холинэстеразы с образованием декарбамилированного метаболита. In vitro у этого метаболита установлена минимальная способность ингибировать ацетилхолинэстеразу ([]90% дозы. С калом выводится менее 1% от принятой дозы. У пациентов с болезнью Альцгеймера кумуляции ривастигмина или его декарбамилированного метаболита не отмечается.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Хотя биодоступность ривастигмина у лиц пожилого возраста выше, чем у здоровых молодых добровольцев, в исследованиях у пациентов с болезнью Альцгеймера в возрасте от 50 до 92 лет изменений биодоступности в зависимости от возраста выявлено не было.
Дозировка: Экселон следует назначать 2 раза/сут, во время завтрака и ужина.
Начальная доза составляет по 1.5 мг 2 раза/сут. У больных, особенно чувствительных к воздействию холинергических препаратов, лечение следует начинать с применения препарата в дозе 1 мг 2 раза/сут.
Если по прошествии минимум 2 недель лечения отмечается хорошая переносимость этой дозы, она может быть увеличена до дозы 3 мг 2 раза/сут. В случае хорошей переносимости принимаемой дозы возможно дальнейшее ее увеличение — до 4.5 мг 2 раза/сут и даже до 6 мг 2 раза/сут — с интервалом времени не менее 2 недель после каждой очередной ступени лечения.
Побочные действия со стороны ЖКТ или снижение массы тела, наблюдающиеся во время лечения, могут уменьшиться после пропуска в приеме одной или нескольких доз препарата. Если же побочные действия сохраняются, суточную дозу препарата следует понизить до предыдущего, хорошо переносимого больным уровня.
Поддерживающая доза составляет от 1.5 до 6 мг 2 раза/сут. С целью достижения наилучшего терапевтического эффекта дозу препарата следует сохранять на максимальном хорошо переносимом уровне.
Максимальная доза — по 6 мг 2 раза/сут.
При назначении Экселона больным с нарушениями функции почек и/или печени изменений в режиме дозирования препарата не требуется.
Передозировка: Симптомы. Cлучайная передозировка препарата в большинстве случаев не сопровождалась какими-либо клиническими проявлениями или жалобами; почти все эти пациенты соглашались продолжить лечение Экселоном. В редких случаях передозировки отмечались такие симптомы как тошнота, рвота и диарея. При развитии этих симптомов в большинстве случаев специального лечения не требовалось. В одном случае было принято 46 мг препарата; после консервативного лечения через 24 ч пациент полностью поправился.
Лечение. Поскольку период полувыведения ривастигмина из плазмы составляет около 1 ч, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 ч, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применять Экселон в течение последующих 24 ч. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. Симптоматическую терапию других нежелательных явлений проводят в случае необходимости.
При значительной передозировке может быть применен атропин. Атропина сульфат рекомендуется вводить в/в в начальной дозе 0.03 мг/кг; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендуется.
Лекарственное взаимодействие: Ривастигмин метаболизируется преимущественно путем гидролиза при участии эстераз. Метаболизм препарата при участии основных изоферментов цитохрома P450 происходит в минимальной степени. Следовательно, фармакокинетические взаимодействия с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием данных ферментов, маловероятны.
У здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия между Экселоном и дигоксином, варфарином, диазепамом или флуоксетином выявлено не было. Вызванное варфарином увеличение протромбинового времени при назначении Экселона не изменялось. При одновременном применении Экселона и дигоксина неблагоприятного влияния на внутрисердечную проводимость отмечено не было.
У пациентов с болезнью Альцгеймера одновременное применение Экселона с такими часто используемыми препаратами как антациды, противорвотные средства, противодиабетические средства, антигипертензивные средства центрального действия, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, препараты, оказывающие положительное инотропное действие, антиангинальные средства, НПВС, эстрогены, анальгетики, бензодиазепины и антигистаминные средства, не сопровождалось какими-либо изменениями кинетики Экселона или повышением риска возникновения нежелательных явлений.
Принимая во внимание фармакодинамические свойства Экселона, его не следует назначать одновременно с другими холиномиметическими препаратами. Кроме того, Экселон может изменять активность антихолинергических препаратов.
Экселон, как ингибитор холинэстеразы, может усиливать действия миорелаксантов сукцинилхолинового типа во время наркоза.
Показания: лечение больных со слабо и умеренно выраженной деменцией альцгеймеровского типа (вероятной болезнью Альцгеймера или болезнью Альцгеймера).
Противопоказания: повышенная чувствительность к ривастигмину, другим производным карбамата или иным компонентам, входящим в состав препарата.
Беременность и лактация: По данным экспериментальных исследований на животных ривастигмин не обладает тератогенными свойствами. Однако, безопасность применения Экселона при беременности у человека пока не установлена, поэтому препарат можно назначать при беременности только в тех случаях, когда ожидаемый успех лечения превосходит потенциальный риск для плода.
Неизвестно, проникает ли активное вещество препарата Экселон в грудное молоко у человека. Поэтому во время применения препарата следует отказаться от грудного вскармливания.
В экспериментальных исследованиях не было выявлено каких-либо нежелательных воздействий ривастигмина на фертильность, репродуктивную функцию, а также на внутриутробный и постнатальный рост и развитие.
Побочное воздействие: В целом, степень выраженности побочных эффектов варьирует от слабой до умеренной; они обычно прекращаются без какого-либо терапевтического вмешательства. При увеличении доз препарата частота и степень выраженности нежелательных явлений как правило увеличиваются.
Далее приводятся те нежелательные явления, которые наблюдались с частотой 5% и более в ходе всех клинических исследований Экселона (фазы II и III), проведенных в Европе, Северной Америке, Южной Африке, Австралии и Японии, вне зависимости от характера причинной связи их с Экселоном.
Со стороны организма в целом: повышенная утомляемость (7%), астения (6%)
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение (19%), головная боль (15%), возбуждение (8%), бессонница (8%), нарушения ориентации (6%), депрессия (5%), сонливость (5%).
Со стороны пищеварительной системы: тошнота (38%), рвота (23%), диарея (15%), боли в животе (11%), потеря аппетита (11%), диспепсия (6%).
Прочие: случайная травма (7%), инфекции верхних дыхательных путей (7%), инфекции мочевыводящих путей (5%).
Кроме того, частота встречаемости нижеперечисленных нежелательных явлений была выше по крайней мере на 2% у больных, получавших Экселон, по сравнению с больными, принимавшими плацебо: повышенное потоотделение, чувство недомогания, снижение массы тела, тремор.
Развитие тошноты, рвоты, потери аппетита и снижение массы тела чаще отмечалось у женщин.
Общие указания: Применение Экселона не сопровождается развитием побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. Однако Экселон, как и другие холиномиметические средства, следует применять с осторожностью у больных с СССУ или тяжелыми аритмиями.
Холинергическая стимуляция может повышать секрецию соляной кислоты в желудке. Хотя данные клинических исследований не свидетельствуют о достоверном увеличении числа симптомов, предположительно указывающих на язвообразование, у больных, предрасположенных к язвенным процессам в ЖКТ, при лечении данным препаратом следует соблюдать осторожность.
У больных, которым проводилось лечение Экселоном, в т.ч. и у тех, у кого в анамнезе или в момент начала терапии имелись заболевания органов дыхания, развития новых или обострения ранее существовавших проявлений или жалоб со стороны данной системы не отмечалось. Однако Экселон, также как и другие холиномиметики, у этой категории пациентов должен применяться с осторожностью. Опыта применения препарата у больных с бронхиальной астмой в фазе обострения не имеется.
Холиномиметики способны усиливать обструкцию мочевыводящих путей и судороги. Хотя подобные явления при лечении Экселоном не отмечались, у этих категорий больных следует соблюдать осторожность.
Поскольку применение Экселона не сопровождается изменениями ни лабораторных показателей (в т.ч. и показателей функции печени), ни ЭКГ, особого контроля этих параметров в ходе лечения не требуется.
В экспериментальных исследованиях не было выявлено признаков мутагенного и канцерогенного действия ривастигмина.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
У больных, принимавших Экселон, нарушений двигательных функций отмечено не было. Способность пациентов с болезнью Альцгеймера продолжать водить автомашину или эксплуатировать сложные механизмы должна быть оценена лечащим врачом обычным образом.
Условия хранения: Препарат следует хранить при температуре не выше 30[0]C. Срок годности — 3 года.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Состав и форма выпуска: Капсулы: в упаковке 28 шт.
1 капс.
ривастигмин (карбамоилатина гидрогентартрат)500 мкг
-«-1 мг
-„-1.5 мг
-„-3 мг
-„-4.5 мг
-„-6 мг
желатин, магния стеарат, метилгидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, железа оксид желтый (Е 172), коллоидный безводный кремний, титана диоксид (Е 171).
В капсулах по 0.5, 1, 3 и 6 мг: железа оксид красный (Е 172), чернильная метка на основе железа оксида красного (Е 172); в капсулах по 1.5 мг: чернильная метка на основе железа оксида красного (Е 172); в капсулах по 4.5 мг: железа оксид красный (Е 172), чернильная метка на основе титана диоксида (Е 171).