Фармакологическое действие: Противоретровирусный препарат. Синтетический нуклеозидный аналог природного нуклеозида 2'−дезоксицитидина, в котором 3'−гидроксильная группа замещена атомом водорода. В клетках под действием клеточных ферментов зальцитабин превращается в активный метаболит — дидезоксицитидина-5'−фосфат (ддЦТФ). Дидезоксицитидин-5'−фосфат является альтернативным субстратом дезоксицитидин-5'−трифосфату (дЦТФ) для обратной транскриптазы ВИЧ и in vitro подавляет репликацию ВИЧ путем конкурентного ингибирования синтеза вирусной ДНК, вызывая преждевременное прерывание цепочки.
Подавляя репликацию ВИЧ в культуре клеток, Хивид обладает аддитивным или синергидным действием с рядом противоретровирусных препаратов, в частности, с цидовудином, саквинавиром и интерфероном-альфа.
Хивид уменьшает концентрацию ВИЧ в организме инфицированных им лиц. Установлена корреляция между снижением вирусной нагрузки и замедлением прогрессирования заболевания и более поздним летальным исходом.
Резистентность к зальцитабину возникает нечасто и лишь на поздних этапах терапии. Применение комбинированных режимов еще более замедляет развитие устойчивости к зальцитабину. Применение зальцитабина или диданозина в комбинации с цидовудином замедляет появление мутации кодона 70, связанной с первичной потерей эффекта цидовудина. Специфическая фенотипическая устойчивость к зальцитабину сопряжена обычно с появлением точечной мутации кодона 69. Эта мутация не дает перекрестной резистенции к другим нуклеозидным аналогам.
Предшествующее применение диданозина, ставудина и ламивудина способствует селекции генотипических изменений кодонов 65, 75 и 184, соответственно. Эти мутации обусловливают уменьшение чувствительности к зальцитабину in vitro.
Перекрестной резистентности между зальцитабином и ингибиторами протеазы ВИЧ нет, поскольку эти препараты действуют на разные ферменты-мишени. Назначение зальцитабина в сочетании с цидовудином и ингибитором протеазы саквинавиром, по-видимому, замедляет развитие устойчивости к саквинавиру.
Фармакокинетика: Всасывание
После приема препарата внутрь средняя абсолютная биодоступность превышает 86% (диапазон — от 23% до 125%) у ВИЧ-инфицированных больных. Если зальцитабин в дозе 1.5 мг принимают во время еды, степень всасывания уменьшается, что приводит к снижению средней Cmax  препарата в плазме на 39%, с 25.5 нг/мл (диапазон 11.6−37.5 нг/мл) до 15.5 нг/мл (диапазон 9.1−23.1 нг/мл), а также удвоению среднего времени достижения Cmax с 0.8 ч при приеме препарата натощак до 1.6 ч при приеме во время еды; AUC снижается приблизительно на 14%. Клиническое значение такого снижения неизвестно.
Распределение
Vd в равновесном состоянии после в/в введения 1.5 мг зальцитабина составляет, в среднем, 0.534 ([+-]0.127) л/кг. Связывание с белками плазмы составляет менее 4%.
В спинномозговой жидкости, взятой через 2−3.5 ч после в/в инфузии препарата в дозе 0.06 или 0.09 мг/кг, содержались определяемые концентрации зальцитабина. Отношение концентрации в спинномозговой жидкости к концентрации в плазме колебалось от 9 до 37% (в среднем, 20%), что свидетельствует о проникновении препарата через гемато-энцефалический барьер.
Метаболизм и выведение
Зальцитабин подвергается внутриклеточному фосфорилированию с образованием зальцитабина трифосфата, который является активным субстратом для обратной транскриптазы ВИЧ. После назначения препарата в терапевтических дозах концентрации зальцитабина трифосфата у человека слишком малы для их количественного определения.
Зальцитабин не подвергается значительному печеночному матаболизму. Главным метаболитом зальцитабина является дидезоксиуридин, на который в моче и кале приходится менее 15% от перорально принятой дозы. Основной путь выведения — почечная экскреция (70% радиоактивной метки через 24 ч после введения). Средний T1/2 равняется 2 ч (от 1 до 3 ч). Средний общий клиренс после в/в введения препарата составляет 285 мл/мин. Почечный клиренс равняется, в среднем, 235 мл/мин (80% от общего клиренса) и превышает скорость клубочковой фильтрации, что позволяет предполагать, что в выведении зальцитабина почками участвует и канальцевая секреция. В кале обнаруживается менее 10% радиоактивной метки зальцитабина, в основном, в виде неизмененного препарата и дидезоксиуридина.
У больных с нормальной функцией почек регулярное применение зальцитабина 3 раза/сут не изменяет фармакокинетику. Кумуляция в плазме при таком режиме применения незначительна.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У больных с почечной недостаточностью (КК менее 55 мл/мин) T1/2 увеличивается до 8.5 ч. У некоторых больных Cmax в плазме после разового приема были более высокими.
У детей концентрации зальцитабина в плазме ниже, а T1/2 короче, чем у взрослых при приеме тех же доз, что позволяет предполагать более быстрое выведение зальцитабина у детей по сравнению со взрослыми.
Дозировка: Рекомендованная суточная доза Хивида при монотерапии или при комбинированной терапии с другими противовирусными препаратами составляет 750 мкг каждые 8 ч (суммарная суточная доза 2.25 мг).
У больных с нарушениями функции почек при КК 10−40 мл/мин дозу Хивида уменьшают до 750  мкг каждые 12 ч, при КК менее 10 мл/мин — до 750 мкг 1 раз/сут.
Ввиду ограниченного опыта применения, рекомендации по дозированию препарата у больных с нарушением функции печени отсутствуют.
Опыт применения у детей младше 13 лет ограничен, поэтому рекомендации по дозированию у этой возрастной группы отсутствуют.
При появлении признаков токсичности, вероятнее всего связанных с Хивидом (например, периферической невропатии, тяжелого язвенного стоматита или эзофагита, панкреатита, повышения активности печеночных ферментов, особенно у больных с хроническим гепатитом B), дозу Хивида уменьшают или отменяют его.
Передозировка: Данных об острой передозировке Хивида и ее последствиях недостаточно. Антидот неизвестен. Возможности удаления препарата из организма путем перитонеального диализа и гемодиализа не изучены.
В одном из первоначальных исследований по определению дозы зальцитабина, в ходе которого его назначали в дозах, в 25 раз превышающих (по 250 мкг/кг через каждые 8 ч) рекомендуемые в настоящее время, 1 больной через полторы недели вынужден был прервать лечение из-за появления сыпи и лихорадки. В ранних исследованиях I фазы у всех больных, получавших Хивид в дозах примерно в 6 раз выше рекомендуемых сейчас суточных доз, к 10−й неделе развилась периферическая невропатия. У 8% больных, которые получали дозы, в 2 раза превышающие рекомендуемые в настоящее время, к 12−й неделе развивалась периферическая невропатия.
Лекарственное взаимодействие: Данных о фармакокинетическом взаимодействии зальцитабина с диданозином, ламивудином и ставудином нет.
В клинических исследованиях, где Хивид назначали в комбинации с зидовудином (принятое в РФ написание международного наименования; международное непатентованное наименование, рекомендованное ВОЗ — цидовудин) или с зидовудином и саквинавиром, достоверных фармакокинетических взаимодействий обнаружено не было.
При одновременном применении с Хивидом амфортерицин В, фоскарнет и аминогликозиды нарушают почечный клиренс зальцитабина и, увеличивая его концентрацию в плазме кровии, могут повышать риск возникновения периферической невропатии или других токсических эффектов Хивида (больные, которым необходимо применение одного из указанных препаратов вместе с Хивидом, должны находиться под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением, а доза препарата — корректироваться при любом достоверном изменении функции почек).
Одновременное применение пробенецида или циметидина уменьшает скорость выведения зальцитабина, вероятнее всего, путем подавления почечной канальцевой секреции зальцитабина. Больных, которым требуется назначение этих препаратов одновременно с зальцитабином, следует наблюдать на предмет симптомов токсичности и при необходимости уменьшать дозу зальцитабина.
При одновременном назначении зальцитабина с антацидами, содержащими магний и алюминий, его всасывание умеренно (примерно на 25%) уменьшается (одновременный прием этих декарственных средств не рекомендуется).
Одновременное назначение метоклопрамида и зальцитабина слегка (на 10%) уменьшает биодоступность последнего.
Доксорубицин уменьшает фосфорилирование зальцитабина, вследствие чего активность зальцитабина уменьшается из-за уменьшения количества активного метаболита.
Триметоприм достоверно увеличивает AUC зальцитабина, подавляя его почечную канальцевую экскрецию (зальцитабин не влияет на распределение триметоприма).
Показания: терапия ВИЧ-инфицированных больных в комбинации с другими противоретровирусными препаратами;
монотерапия ВИЧ-инфицированных больных при нецелесообразности применения других методов лечения.
Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Беременность и лактация: Безопасность применения Хивида при беременности не установлена. Применение Хивида возможно только в тех случаях, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли зальцитабин с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.
Женщины детородного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения Хивидом.
В экспериментальных исследованиях при применении у лабораторных животных очень высоких доз препарата отмечалось тератогенное действие. Однако данных экспериментальных исследований недостаточно для оценки безопасности препарата для репродуктивной функции человека, развития эмбриона или плода, а также пери- и постнатального развития ребенка.
Побочное воздействие: Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто — периферическая невропатия; возможно — головная боль, системное и несистемное головокружение, гипертонус мышц, тремор, подергивания, судорожные припадки, атаксия, нарушение координации, паралич Белла, дисфония, гипер- и гипокинезии, мигрень, невралгии, невриты, ступор, головокружение, спутанность сознания, нарушения концентрации, амнезия, бессонница, сонливость, депрессия, ажитация, деперсонализация, эмоциональная лабильность, нервозность, тревога, эйфория, маниакальные реакции, деменция, извращение или потеря вкусовых ощущений, ксерофтальмия, зрительные нарушения, боли в глазах, заложенность ушей, глухота, нарушение обоняния.
Со стороны организма в целом: астения, уменьшение массы тела, слабость, недомогание, лихорадка, боли в грудной клетке, похолодание конечностей, отеки, реакции гиперчувствительности, тремор.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, сердцебиение, обмороки, фибрилляция предсердий.
Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, потеря аппетита, метеоризм, запор, диарея, диспепсия, дисфагия, отрыжка, тошнота, рвота; увеличение слюнных желез, сухость во рту, гингивит, глоссит, стоматит и эзофагит (в т.ч. язвенные), гастрит, вздутие живота, повышение активности амилазы, панкреатит, желудочно-кишечные кровотечения, геморрой, кровотечения из прямой кишки, язвы прямой кишки, нарушение функции печени, повышение активности ЩФ, АСТ, АЛТ, печеночная недостаточность, гепатит, гепатоцеллюлярные поражения, увеличение печени, желтуха.
Со стороны системы кроветворения: анемия, эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгии, мышечная слабость, миозит, боли в мышцах и костях, артралгии, артрит.
Со стороны дыхательной системы: кашель, цианоз, одышка, фарингит.
Со стороны мочевыводящей системы: частое мочеиспускание, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, кисты почек, гиперурикемия, подагра, токсическая нефропатия, полиурия, почечнокаменная болезнь.
Дерматологические реакции: акне, дерматит, алопеция, крапивница, эритематозные папулы, буллезная сыпь, приливы, сыпь, зуд, потливость.
Прочие: лактацидоз.
Общие указания: Вызванная приемом Хивида периферическая невропатия — сенсорно-моторная невропатия, для начального периода которой характерны онемение и парестезии в виде ощущения жжения в дистальных отделах конечностей. Если препарат не отменить, вслед за этим могут появиться острые стреляющие боли или сильные постоянные жгучие боли. Невропатия может прогрессировать до сильных болей, требующих назначения наркотических анальгетиков, и может стать необратимой, особенно если Хивид быстро не отменить. У некоторых больных симптомы невропатии могут прогрессировать, несмотря на прекращение приема Хивида. Если отмена препарата была произведена быстро, обычно невропатия медленно регрессирует.
Больным с умеренной или тяжелой периферической невропатией назначать Хивид не рекомендуется. Назначать Хивид больным с уже имеющейся легкой периферической невропатией нужно с крайней осторожностью. Особенная осторожность необходима у больных с низким содержанием CD4 клеток ([
Условия хранения: Препарат в стеклянных флаконах следует хранить при температуре не выше 30[0]C. Препарат в алюминиевых блистерах следует хранить при температуре не выше 25[0]C, в защищенном от влаги месте. Срок годности препарата — 5 лет.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Состав и форма выпуска: Таблетки, покрытые оболочкой: в упаковке 100 шт.
1 таб.
зальцитабин375 мкг
-«-750 мкг