Фармакологическое действие: Лескол, полностью синтетический гипохолестеринемический препарат, является конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, которая ответственна за превращение ГМГ-КоА в мевалонат — предшественник стеринов, в частности, холестерина. Лескол осуществляет свое основное действие в печени и, в основном, представляет собой рацемат двух эритроэнантиомеров, один из которых и обладает фармакологической активностью. Подавление биосинтеза холестерина уменьшает его содержание в клетках печени, что стимулирует образование рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) и, тем самым, увеличивает захват циркулирующих частиц ЛПНП гепатоцитами. Конечным результатом действия этих механизмов является снижение уровня холестерина плазмы.
Ряд клинических исследований показал, что повышенный уровень в крови общего холестерина (общий Хс), холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс-ЛПНП) и аполипопротеина В (мембранный транспортный комплекс Хс-ЛПНП) способствует развитию атеросклероза у человека.
Аналогичным образом, развитию атеросклероза способствует снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП) и его транспортного комплекса — аполипопротеина А. В эпидемиологических исследованиях было установлено, что заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертность от них находятся в прямой зависимости от уровня общего Хс и Хс-ЛПНП и в обратной — от уровня Хс-ЛПВП. В многоцентровых клинических исследованиях те фармакологические и/или нефармакологические мероприятия, которые одновременно уменьшали уровень Хс-ЛПНП и повышали уровень Хс-ЛПВП, снижали частоту сердечно-сосудистых событий — летальных и нелетальных инфарктов миокарда.
У больных с гиперхолестеринемией лечение Лесколом уменьшало уровень общего Хс, Хс-ЛПНП и аполипопротеина В. Лескол также умеренно снижал уровень триглицеридов и увеличивал содержание Хс-ЛПВП.
Фармакокинетика: Всасывание
У добровольцев флувастатин натрия, принятый перорально натощак, всасывался быстро и полностью (98%). После приема пищи скорость всасывания активного вещества несколько снижалась. Флувастатин осуществляет свое основное действие в печени, которая является также и основным органом, где происходит его метаболизм. Абсолютная биодоступность, оцененная по концентрациям флувастатина в системном кровотоке, составляет 24%. При назначении Лескола с вечерним приемом пищи или через 4 ч после него значимых различий в величине AUC выявлено не было.
В общей популяции концентрация флувастатина в плазме не зависит от пола или возраста больного.
Распределение
Кажущийся Vd равен 330 л. Более 98% циркулирующего флувастатина связано с белками плазмы, причем процент связывания не зависит от концентрации активного вещества.
Метаболизм
Флувастатин активно метаболизируется в печени. Основные компоненты, циркулирующие в крови, — флувастатин и фармакологически неактивный метаболит — N-дезизопропил-пропионовая кислота. Гидроксилированные метаболиты обладают фармакологической активностью, однако в системный кровоток они не поступают.
Выведение
После назначения 3Н−флувастатина здоровым добровольцам экскреция радиоактивной метки составляет 6% с мочой и 93% с калом, причем на долю неизмененного флувастатина приходится менее 2% общей выделенной радиоактивности. Расчетная величина плазменного клиренса флувастатина у человека составляет 1.8[+−]0.8 л/мин. Значения Css свидетельствуют об отсутствии кумуляции флувастатина после его назначения в дозе 40 мг/сут.
После перорального приема 40 мг Лескола конечный период полураспределения флувастатина составляет 2.3[+−]0.9 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Поскольку флувастатин первично выводится через желчные пути и подвергается значительному метаболизму при первом прохождении через печень, существует вероятность его кумуляции у больных с печеночной недостаточностью.
Дозировка: Перед началом лечения Лесколом больного нужно перевести на стандартную гипохолестеринемическую диету. Диетотерапию необходимо продолжать и во время лечения.
Обычно рекомендуемый диапазон доз составляет 20−40 мг 1 раз/сут вечером или перед сном. При очень высоком уровне холестерина дозу можно увеличить до 40 мг 2 раза/сут. Лескол следует принимать во время еды или после нее. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая небольшим количеством воды. Максимум гиполипидемического действия данной дозы препарата наблюдается через 4 недели. Терапевтический эффект Лескола сохраняется при его длительном применении.
Следует регулярно контролировать концентрацию Хс-ЛПНП в крови и корректировать дозу с учетом реакции больного на лечение Лесколом и на проводимые диетические мероприятия в соответствии с установленными терапевтическими рекомендациями.
Лескол эффективен при применении как в виде монотерапии, так и в комбинации с секвестрантами желчных кислот. При использовании Лескола в комбинации с колестирамином или другими смолами его следует назначать перед отходом ко сну не менее, чем через 4 часа после приема смолы, чтобы избежать существенного взаимодействия, вызванного связыванием препарата со смолой. Существуют данные, подтверждающие эффективность и безопасность применения Лескола в сочетании с никотиновой кислотой или фибратами.
Поскольку Лескол выделяется печенью, и лишь менее 6% поступившей в организм дозы экскретируется с мочой, у больных со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции почек нет необходимости проводить соответствующую коррекцию дозы Лескола.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, включая Лескол, вряд ли дадут хороший терапевтический эффект при лечении больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая является редким заболеванием.
Поскольку опыта применения Лескола у лиц моложе 18 лет нет, его нельзя рекомендовать для лечения больных этой группы.
Данных, которые свидетельствовали бы о худшей переносимости или необходимости изменения дозировки Лескола у пациентов пожилого возраста, не имеется.
Передозировка: При случайной передозировке препарата рекомендуется назначение активированного угля. Если препарат был принят недавно, следует рассмотреть возможность проведения промывания желудка. Следует проводить симптоматическое лечение.
Лекарственное взаимодействие: Прием Лескола через 4 ч после приема колестирамина дает клинически значимый аддитивный эффект по сравнению с действием каждого препарата в отдельности. Лескол следует назначать не менее, чем через 4 часа после приема смолы (например, колестирамина), чтобы избежать значительного лекарственного взаимодействия из-за связывания препарата со смолой.
В клинических исследованиях было показано, что прием Лескола в сочетании с никотиновой кислотой, гемфиброзилом, безафибратом, циклоспорином был безопасен.
Прием Лескола не влияет на метаболизм и выведение антипирина. Поскольку антипирин является моделью для препаратов, метаболизируемых системой микросомальных ферментов печени, лекарственное взаимодействие Лескола с другими препаратами, метаболизируемыми этой же системой, маловероятно.
Прием Лескола в сочетании с никотиновой кислотой или пропранололом не оказывает влияния на биодоступность Лескола.
Одновременное назначение Лескола не влияет на концентрацию дигоксина в плазме.
Одновременное назначение Лескола с циметидином, ранитидином или омепразолом увеличивает биодоступность Лескола, что, однако, не имеет клинического значения.
Назначение Лескола лицам, которые ранее лечились рифампицином, уменьшало биодоступность Лескола примерно на 50%.
Исследования связывания с белком in vitro не выявили каких-либо взаимодействий при терапевтических концентрациях препаратов.
У здоровых добровольцев применение Лескола и варфарина (разовая доза) не оказывало неблагоприятного влияния на уровни в плазме и на протромбиновое время, по сравнению с применением одного варфарина. Однако, имеются очень редкие сообщения о кровотечениях и/или увеличении протромбинового времени, отмечавшихся у больных, получавших одновременно с Лесколом производные кумарина.
В клинических исследованиях, в которых одновременно с Лесколом применялись ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, пероральные препараты сульфонилмочевины, салициловая кислота, блокаторы гистаминовых Н2−рецепторов и НПВС, каких-либо клинически значимых неблагоприятных взаимодействий не наблюдалось.
Показания: первичная гиперхолестеринемия у больных, у которых не отмечено удовлетворительного эффекта от диетотерапии;
для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца и первичной гиперхолестеринемией, в т.ч. незначительно выраженной.
Противопоказания: активный патологический процесс в печени;
стойкое повышение активности в плазме крови печеночных трансаминаз неуточненного генеза;
беременность;
лактация (грудное вскармливание);
детородный возраст у женщин, не применяющих адекватных надежных методов контрацепции;
повышенная чувствительность к флувастатину или любому неактивному ингредиенту препарата.
Беременность и лактация: Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, вероятно, других биологически активных веществ — производных холестерина, при назначении этих препаратов беременным женщинам они могут нанести вред плоду. Поэтому ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы противопоказаны при беременности, кормящим матерям и женщинам детородного возраста, не применяющим адекватных методов контрацепции. Если на фоне лечения препаратом этого класса наступает беременность, лечение следует прекратить.
Побочное воздействие: В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдались с частотой 1% или более (что было выше, чем в группе плацебо) следующие побочные реакции:
Со стороны пищеварительной системы: диспепсия (4.7%), тошнота (1.2%), боли в животе (1.1%). Единственным побочным действием с частотой менее 1%, которое можно, вероятно, приписать Лесколу, являются незначительные желудочно-кишечные расстройства.
Со стороны ЦНС: бессонница (1.3%), головная боль (1.1%).
Во время постмаркетингового применения препарата сообщалось о редких случаях аллергических реакций, главным образом, сыпи и крапивнице, но редко также и о других кожных реакциях, тромбоцитопении, ангионевротическом отеке, отеке лица, васкулите и волчаночноподобных реакциях.
С приемом ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и других гиполипидемических препаратов связаны отклонения биохимических показателей функции печени. Доказанное повышение уровней трансаминаз до значений, более, чем в 3 раза превышающих верхнюю границу нормы, развивалось у небольшого количества больных (менее 1%). Большинство из этих отклонений лабораторных показателей протекало бессимптомно и после прекращения терапии исчезало или возвращалось к величинам, наблюдавшимся до начала лечения.
Лескол, в целом, переносится хорошо. Побочные действия, как клинические, так и биохимические, обычно выражены слабо и быстро проходят.
Общие указания: Как и в случае с другими гиполипидемическими препаратами, всем больным рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты перед началом лечения и периодически — в процессе лечения. Если активность АСТ или АЛТ в три раза превысит верхнюю границу нормы и сохраняется на этом уровне, лечение следует прекратить. В очень редких случаях наблюдался гепатит, который возможно был связан с приемом препарата, и который проходил после прекращения лечения.
Больным с заболеванием печени в анамнезе или злоупотребляющим алкоголем Лескол следует назначать с осторожностью.
У больных, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, описаны случаи развития миопатии, включая миозит и рабдомиолиз. Имеются редкие сообщения об аналогичных случаях при применении Лескола. Миопатию можно заподозрить у больных с необъяснимыми диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и выраженным повышением уровня КФК, превышающим верхнюю границу нормы более, чем в 10 раз. Больным необходимо рекомендовать незамедлительно сообщать о непонятных мышечных болях, болезненности или слабости мышц, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. При выраженном повышении концентрации КФК, диагностированной миопатии или подозрении на миопатию лечение Лесколом должно быть прекращено.
У больных, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с иммуносупрессантами (в частности, циклоспорином), гемфиброзилом, никотиновой кислотой или эритромицином, было отмечено повышение риска развития миопатии.
При проведении клинических испытаний случаев миопатии у больных, принимавших Лескол в сочетании с никотиновой кислотой, фибратами или циклоспорином, отмечено не было. Тем не менее, у больных с подобной сопутствующей терапией, Лескол следует применять с осторожностью.
Поскольку опыта применения Лескола у больных с тяжелой почечной недостаточностью (концентрация креатинина более 260 мкмоль/л, либо клиренс креатинина менее 30  мл/мин) нет, его использование для лечения этой группы больных рекомендовать нельзя.
Условия хранения: Препарат следует хранить при температуре не выше 25[0]С. Срок годности — 3 года.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Состав и форма выпуска: Капсулы: в упаковке 28 шт.
1 капс.
флувастатин натрия20 мг
-«-40 мг
Дозы даны из расчета на свободную флувастатиновую кислоту.