Фармакологическое действие: Противоопухолевый препарат. Механизм действия связан с влиянием на процесс деления клетки. Cтимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки за счет подавления деполимеризации, что приводит к подавлению нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, который важен для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или “связок” микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек во время митоза.
Фармакокинетика: Распределение
Фармакокинетика паклитаксела после в/в введения двухфазна.
После в/в вливания препарата Таксол в дозе 135 мг/м2 на протяжении 3 ч средний Vd в равновесном состоянии варьирует от 198 до 688 л/м2, что указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание с тканями. При проведении инфузии более 3 ч фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы приобретает нелинейный характер. При увеличении дозы препарата Таксол на 30% (от 135 мг/м2 до 175 мг/м2) значения Cmax и AUC увеличивались на 75% и 81% соответственно.
При повторных курсах терапии не было получено указаний на кумуляцию паклитаксела.
Исследования in vitro показывают, что связывание с белками составляет 89−98%.
Метаболизм и выведение
Метаболизм паклитаксела у человека не исследован до конца. Биотрансформация, вероятно, происходит в печени с образованием гидроксилированных метаболитов. Выводится преимущественно с желчью.
Продолжительность T1/2 терминальной фазы варьирует от 3.0 ч до 52.7 ч, а средние значения общего клиренса — от 11.6 до 24 л/час/м2; общий клиренс несколько уменьшается при более высоких концентрациях паклитаксела в плазме. Средние значения общего выведения неизмененного паклитаксела с мочой варьируют от 1.3 до 12.6% введенной дозы, что указывает на интенсивный внепочечный клиренс.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Изменения метаболизма паклитаксела при нарушениях функции почек или печени при трехчасовом вливании формально не исследовалось. Фармакокинетические параметры, полученные у одного больного, при трехчасовом вливании препарата Таксол в дозе 135 мг/м2 во время диализа, были в пределах интервала, определенного для больных, не находящихся на диализе.
Дозировка: Для предупреждения тяжелых реакций гиперчувствительности всем больным до введения препарата Таксол следует провести премедикацию. Премедикация может включать дексаметазон (или его эквивалент) в дозе 20 мг внутрь приблизительно за 12 ч и 6 ч до введения препарата Таксол, дифенгидрамин (или эквивалент) в дозе 50 мг в/в за 30−60 мин, циметидин в дозе 300 мг в/в или ранитидин в дозе 50 мг в/в за 30−60 мин до введения препарата Таксол.
При первичном лечении рака яичников рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели. При введении препарата в течение 24 часов доза должна составлять 135 мг/м2 с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели.
При вторичном лечении рака яичников рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.
Адьювантное лечение рака молочной железы проводится после стандартной комбинированной терапии. Рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч. Проводится 4 курса с интервалом 3 недели.
При первичном лечении рака молочной железы после рецидива, произошедшего в первые 6 месяцев после адьювантного лечения рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.
При вторичном лечении метастазирующего рака молочной железы после комбинированной химиотерапии, не давшей положительного результата, Таксол следует вводить в дозе 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.
При первичном лечении немелкоклеточного рака легкого рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч с последующим введением цисплатина в дозе 80 мг/м2 каждые 3 недели.
Рекомендуемая доза при монотерапии препаратом Таксол составляет 175 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели.
Введение препарата не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит по крайней мере 1500/мм3, а содержание тромбоцитов по крайней мере 100 000/мм3. Больным с тяжелой нейтропенией (содержание нейтрофилов менее 500/мм3 в течение 7 дней или более длительного времени) или с тяжелой формой периферической невропатии в ходе последующих курсов дозу следует снизить на 20%.
Если Таксол применяют в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Таксол, а затем цисплатин.
При вторичном лечении саркомы Капоши, развившейся у больных со СПИД, рекомендуемая доза препарата Таксол составляет 135 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 3 недели или 100 мг/м2 в виде в/в инфузии в течение 3 ч каждые 2 недели (доза препарата составляет 45−50 мг/м2 в неделю).
В зависимости от иммуносупрессии, наблюдаемой у больных с развивающейся формой СПИД рекомендуется: уменьшить пероральную дозу дексаметазона (одного из трех компонентов премедикации) до 10 мг; вводить Таксол только при содержании нейтрофилов не менее 1000 клеток/мм3; больным с тяжелой нейтропенией (менее 500 клеток/мм3 в течение недели или более) при последующих курсах уменьшить дозу препарата Таксол на 20%; по клиническим показаниям одновременно применять гемопоэтический ростовой фактор (G-CSF).
Таксол следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром с размером пор не более 0.22 мкм.
Перед введением концентрат разбавляют до концентрации 0.3−1.2 мг/мл 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций, 5% раствором глюкозы для инъекций, 5% раствором глюкозы в 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера для инъекций.
Передозировка: Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.
Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфический антидот паклитаксела неизвестен.
Лекарственное взаимодействие: По данным клинических исследований более выраженная миелосупрессия и снижение клиренса паклитаксела примерно на 33% наблюдалась при введении препарата Таксол после введения цисплатина по сравнению с обратной последовательностью введения (Таксол перед цисплатином).
Одновременное применение с цемитидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связывание паклитаксела с белками.
Премедикация циметидином не влияет на выведение паклитаксела.
На основании экспериментальных данных, полученных in vitro и in vivo, можно предположить, что при одновременном применении с кетоконазолом биотрансформация паклитаксела ингибируется.
Показания: первичное лечение рака яичников у больных с распространенной формой заболевания или с остаточной опухолью (более 1 см) после проведения исходной лапаротомии в комбинации с цисплатином;
вторичное лечение рака яичников в случае метастазирующего рака яичников после стандартной терапии, не давшей положительного результата;
адьювантное лечение рака молочной железы при наличии пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии;
первичное лечение рака молочной железы после рецидива заболевания, в течение 6 месяцев после начала адьювантной терапии (предшествующий курс химиотерапии должен был включать антрациклин, если к этому не было клинических противопоказаний);
вторичное лечение метастазирующего рака молочной железы после стандартной терапии, не давшей положительного результата (предшествующий курс химиотерапии должен был включать антрациклин, если к этому не было клинических противопоказаний);
первичное лечение немелкоклеточного рака легкого в комбинации с цисплатином у больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии с возможностью излечения;
вторичное лечение саркомы Капоши, развившейся у больных со СПИД.
Противопоказания: выраженная нейтропения (менее 1500/мм3);
беременность;
лактация (грудное вскармливание);
повышенная чувствительность к паклитакселу или любому другому компоненту препарата, в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу (кремафор).
Беременность и лактация: Препарат противопоказан к применению при беременности.
Неизвестно, выделяется ли Таксол с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Женщинам детородного возраста следует избегать зачатия во время лечения Таксолом.
В экспериментальных исследованиях было показано, что Таксол обладает эмбриотоксическим и фетотоксическим действием, а также снижает репродуктивную функцию.
Побочное воздействие: Со стороны системы кроветворения: выраженная нейтропения (менее 500 клеток/мм3), не сопровождавшаяся повышением температуры тела (28%), тяжелая нейтропения продолжительностью 7 дней или более (1%); развитие инфекционных осложнений (24%); тромбоцитопения (11%), выраженная тромбоцитопения с минимальным содержанием тромбоцитов ниже 50 000/мм3 (3%); анемия (64%), тяжелая анемия с гемоглобином менее 8 г/дл (6%), частота и тяжесть анемии зависели от исходного содержания гемоглобина; сообщалось об одном случае острого миелоидного лейкоза и одном случае миелодиспластического синдрома.
Аллергические реакции: незначительные проявления — гиперемия и сыпь (34%); выраженные проявления — бронхоспазм, отек Квинке, генерализованная крапивница (менее 1%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия (22%), ортостатическая гипотензия, брадикардия (5%), изменения на ЭКГ (17%), нарушение AV проводимости, артериальная гипертензия (менее 1%), тромбоз сосудов верхних конечностей, тромбофлебит (менее 1%); гипотензия на фоне септического шока, кардиомиопатия и тахикардия на фоне лихорадки (менее чем у 1%). На ранних стадиях клинических исследований, проводившихся с различными дозами и схемами введения, тяжелые побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, включавшие асимптоматическую желудочковую тахикардию, тахикардию в сочетании с бигеминией, AV блокаду и обморок, отмечались у 2% больных, при этом связь с применением Таксола вероятна.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: периферические невропатии, проявляющиеся, главным образом, парестезиями (66%), тяжелая невропатия (5%); редко — припадки типа grand mal, нарушение зрения, энцефалопатии.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота (43%), рвота (28%), диарея (28%), мукозиты (18%), непроходимость кишечника, перфорация и тромбоз брыжеечной артерии, включая ишемический колит; повышение (более чем в 5 раз) активности АСТ (5%), ЩФ (4%) и уровня билирубина (менее 1%) в плазме крови; в отдельных случаях (вне клинических испытаний по фазе III) — некроз печени и энцефалопатия печеночного происхождения.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия и миалгия (60%), носили тяжелый характер у 13%.
Дерматологические реакции: часто — алопеция; редко — транзиторные нетяжелые поражения кожных покровов и ногтей; в отдельных случаях — поражения кожи типа радиационной реакции, имеющейся в анамнезе.
Местные реакции: отек, боль, эритема и индурация в месте инъекции, пигментация кожи; эпизодически экстравазация может вызывать целлюлиты.
В целом, частота и степень тяжести побочных эффектов сходны у всех больных, получающих Таксол для лечения рака яичников, молочной железы и легкого. Таксол, вводимый в рекомендованной дозе и по рекомендованной схеме, хорошо переносится, причем ни один из наблюдавшихся токсических эффектов не был четко связан с возрастом больного.
Перечисленные данные по безопасности преимущественно получены в ходе клинических испытаний по фазе III, в которых участвовали 95 больных раком яичников и 289 больных раком молочной железы, получавших Таксол в дозе 175 мг/м2 путем трехчасового вливания.
Общие указания: Таксол следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься специально обученный персонал в специально предназначенном для этого помещении с соблюдением асептических условий. Необходимо пользоваться защитными перчатками, избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. При попадании препарата на слизистые оболочки следует тщательно промыть водой, при попадании препарата на кожу — промыть водой с мылом.
С осторожностью следует назначать препарат пациентам с выраженными нарушениями функции печени.
При увеличении продолжительности инфузии у больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия, чем у больных с незначительными нарушениями функции печени.
В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности с одышкой, гипотензией (требующей принятия терапевтических мер), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, инфузию препарата Таксол следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Вводить препарат повторно не следует.
Периферическая невропатия может развиться после первого курса применения препарата Таксол и может усиливаться при нарастании экспозиции препарата. Предшествующие невропатии вследствие ранее проводившегося лечения не являются противопоказанием для назначения препарата Таксол. Сенсорная симптоматика обычно улучшалась или исчезала в пределах нескольких месяцев после отмены препарата.
Сообщалось о развитии лучевого пневмонита у больных, одновременно с препаратом Таксол получавших лучевую терапию.
На фоне применения Таксола показан регулярный контроль АД, ЧСС и числа дыханий (особенно на протяжении первого часа инфузии препарата). При появлении тяжелых нарушений AV проводимости в ходе лечения препаратом Таксол необходимо назначить соответствующее лечение, а при последующем введении препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца.
При приготовлении, хранении и введении препарата Таксол следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из полихлорвинила.
Поскольку препарат содержит безводный этанол в количестве 396 мг/мл, необходимо помнить о возможном воздействии на ЦНС и других эффектах.
Контроль лабораторных показателей
В ходе лечения препаратом определять содержание форменных элементов крови необходимо регулярно через короткие промежутки времени.
Условия хранения: Препарат следует хранить в защищенном от света месте при температуре от 15 до 30[0]С . При хранении невскрытых флаконов в холодильнике, препарат может выпасть в осадок, который вновь растворяется при согревании до комнатной температуры при незначительном помешивании (или без него). Качество препарата при этом не ухудшается. Если препарат во флаконе остается мутным или наблюдается нерастворимый осадок, препарат следует выбросить. Замораживание не влияет на качество препарата.
Приготовленные растворы стабильны в течение не более 27 ч (включая время подготовки и вливания) при комнатной температуре (приблизительно 25[0]C) и при комнатном освещении.
Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.
Разбавленные растворы не следует хранить в холодильнике.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Состав и форма выпуска: Концентрат для инфузий: 5 мл во флаконе.
1 мл1 фл.
паклитаксел6 мг30 мг
Концентрат для инфузий: 16.7 мл во флаконе.
1 мл1 фл.
паклитаксел6 мг100 мг
{PRING}полиоксиэтилированное касторовое масло (кремафор), безводный этанол.