Фармакологическое действие: Противовирусный препарат — аналог нуклеозидов. Высокоактивен против вируса гепатита В (HBV) во всех исследованных линиях клеток и у всех экспериментально инфицированных животных.
В клетках организма (как в инфицированных, так и в неинфицированных) ламивудин метаболизируется до ламивудина трифосфата, который является активной формой препарата. Ламивудина трифосфат является субстратом для ДНК-полимеразы HBV. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК.
Ламивудина трифосфат не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК. Он также является слабым ингибитором [a]- и [b]-ДНК-полимераз млекопитающих. Ламивудина трифосфат не оказывает существенного влияния на содержание ДНК в клетках млекопитающих.
В исследованиях по определению возможного влияния на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК, у препарата не было выявлено существенных токсических эффектов. Ламивудина трифосфат обладает очень слабой способностью снижать содержание митохондриальной ДНК, не включается, как правило, в цепочку митохондриальной ДНК и не ингибирует [g]-полимеразу митохондриальной ДНК.
В клинических исследованиях установлено, что Зеффикс обладает выраженной противовирусной активностью in vivo и быстро подавляет репликацию HBV после начала лечения.
Если во время лечения у пациентов не происходит сероконверсия HВeAg[->]анти НВе, то через 2−6 мес после прекращения терапии Зеффиксом возобновляется репликация HBV и повышается содержание вирусной ДНК и аминотрансфераз до уровней, отмечавшихся до начала лечения.
Обнаружены субпопуляции HBV со сниженной чувствительностью к ламивудину in vitro (YMDD штаммы). Несмотря на появление YMDD штаммов HBV пациенты, принимавшие Зеффикс в течение одного года, имели значительно более низкое содержание ДНК HBV и активность АЛТ в плазме и лучшую гистологическую картину по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Через 2 года лечения Зеффиксом у пациентов с YMDD штаммами HBV концентрации ДНК HBV и активность АЛТ в плазме оставались на более низком уровне, чем до начала лечения. Профиль безопасности Зеффикса был сходным у пациентов, имевших и не имевших YMDD штаммы HBV.
YMDD штаммы HBV, по-видимому, обладают меньшей способностью к репликации in vitro и in vivo и поэтому могут быть менее вируленты, чем дикий штамм HBV.
Фармакокинетика: Всасывание
После приема внутрь ламивудин хорошо и быстро абсорбируется из ЖКТ. Абсолютная биодоступность у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80−85%. Cmax в сыворотке крови достигается приблизительно через 1 ч. При назначении препарата по 100 мг/сут Cmax составляет 1.1−1.5 мкг/мл.
Прием Зеффикса вместе с пищей приводит к увеличению времени достижения Cmax и снижению ее величины (до 47 %). Однако прием пищи не влиял на общую степень абсорбции ламивудина (рассчитанную на основании AUC), поэтому Зеффикс можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
При в/в введении ламивудина объем распределения составлял в среднем 1.3 л/кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.
Согласно ограниченным данным, ламивудин проникает в ЦНС и в спинномозговую жидкость. Через 2−4 ч после приема внутрь соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке составляло приблизительно 0.12.
Метаболизм
Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин биотрансформируется до ламивудина трифосфата, который является активной формой препарата. В незначительной степени (5−10%) метаболизируется в печени. In vitro период полураспада ламивудина трифосфата в гепатоцитах составляет 17−19 ч.
Выведение
Системный клиренс ламивудина составляет в среднем около 0.3 л/ч/кг. T1/2 — приблизительно 5−7 ч. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде почками (до 70%) посредством клубочковой фильтрации и активной секреции (система транспорта органических катионов).
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При выраженных нарушениях функции почек выведение ламивудина замедляется. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу Зеффикса необходимо снижать.
Исследование у пациентов с печеночной недостаточностью (не инфицированных ВИЧ и HBV), продемонстрировало хорошую переносимость Зеффикса такими пациентами и не выявило изменений лабораторных показателей и профиля побочных эффектов. Нарушения функции печени не влияли на фармакокинетику ламивудина. Ограниченные данные по исследованию у пациентов, перенесших трансплантацию печени, свидетельствуют, что нарушение функции печени не оказывает значительного влияния на фармакокинетику ламивудина, если только не сочетается с почечной недостаточностью.
У пожилых пациентов возрастное снижение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетику ламивудина, если только клиренс креатинина не снижается менее 50 мл/мин.
У женщин на поздних сроках беременности фармакокинетика ламивудина после приема внутрь была сходна с таковой у небеременных женщин.
Дозировка: Зеффикс назначают по 100 мг 1 раз/сут.
Прекращение терапии Зеффиксом возможно у пациентов с нормальными показателями иммунитета после достижения сероконверсии HВeAg[->]анти НВе и/или HВsAg[->]анти HBs. В настоящее время имеются ограниченные данные о поддержании сероконверсии в течение длительного времени после прекращения терапии Зеффиксом.
У пациентов с нарушениями функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести концентрации ламивудина в сыворотке возрастают из-за снижения его почечного клиренса. Поэтому пациентам с КК менее 50 мл/мин дозу препарата рекомендуется снижать. Если требуется назначение дозы менее 100 мг, показано применение Зеффикса в виде раствора для приема внутрь. Препарат назначают 1 раз/сут. Дозу устанавливают в зависимости от значений КК.
Клиренс креатинина (мл/мин)Начальная доза раствора для приема внутрьПоддерживающая доза
от 30 до [10 мл (50 мг)
от 15 до [5 мл (25 мг)
от 5 до [3 мл (15 мг)
[2 мл (10 мг)
Пациентам, находящимся на гемодиализе (сеансы диализа 2−3 раза в неделю по [
Передозировка: Специфических симптомов передозировки ламивудина выявлено не было.
Лечение: следует контролировать состояние пациента и при необходимости проводить поддерживающую терапию. Для выведения ламивудина возможно применение непрерывного гемодиализа, однако специальных исследований не проводилось.
В экспериментальных исследованиях введение очень высоких доз ламивудина не оказывало токсического действия на органы. Существуют ограниченные данные о последствиях приема высоких доз ламивудина у людей. Летальных исходов не отмечалось, состояние всех пациентов нормализовалось.
Лекарственное взаимодействие: Вероятность фармакокинетического взаимодействия с другими препаратами невысока, поскольку ламивудин практически не биотрансформируется, в незначительной степени связывается с белками плазмы и почти полностью выводится почками в неизмененном виде.
Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с препаратами, основным механизмом выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспорта органических катионов (триметоприм). Другие препараты (ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином.
Препараты, которые выводятся преимущественно посредством активного транспорта органических анионов или путем клубочковой фильтрации, по-видимому, не вступают в клинически значимые взаимодействия с ламивудином.
Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола (160 мг/800 мг) повышает концентрации ламивудина в плазме крови приблизительно на 40 %. Ламивудин не изменяет фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Поэтому при одновременном приеме Зеффикса с триметопримом/сульфаметоксазолом при отсутствии почечной недостаточности нет необходимости в снижении дозы ламивудина.
При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдалось умеренное (на 28 %) увеличение Cmax зидовудина в плазме, однако AUC существенно не изменялась. Зидовудин не изменяет фармакокинетические параметры ламивудина.
Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия Зеффикса с [a]-интерфероном при одновременном применении этих препаратов.
У пациентов, одновременно получавших Зеффикс и иммунодепрессанты (например циклоспорин А), клинически значимые неблагоприятные взаимодействия не отмечались; однако специальные исследования не проводились.
Показания: хронический вирусный гепатит В (ХВГ В) на фоне репликации HBV у пациентов в возрасте 16 лет и старше.
Противопоказания: повышенная чувствительность к ламивудину и другим компонентам препарата.
Беременность и лактация: Применение Зеффикса при беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Существуют ограниченные данные по безопасности применения Зеффикса при беременности. Исследования показали, что ламивудин проникает через плаценту. Концентрации ламивудина в плазме крови новорожденных в момент рождения были такими же, как в плазме крови матери и пуповинной крови.
Если беременность наступила во время лечения Зеффиксом, то следует иметь в виду, что после отмены препарата может развиться обострение ХВГ В.
В экспериментальных исследованиях на кроликах установлен возможный риск самопроизвольного аборта на ранних сроках беременности.
В настоящее время нет информации о влиянии приема ламивудина на трансплацентарную передачу HBV. Рекомендуется проводить стандартную процедуру иммунизации новорожденных против гепатита В.
При приеме внутрь препарата в период лактации концентрации ламивудина в грудном молоке были сходны с концентрациями его в плазме (1−8 мкг/мл).
Результаты экспериментальных исследований позволяют предположить, что содержащийся в грудном молоке ламивудин не оказывает токсического действия на детей, находящихся на грудном вскармливании.
Побочное воздействие: Со стороны пищеварительной системы: часто — дискомфорт и боли в животе, тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, нарушение функциональных показателей печени. Частота изменений лабораторных показателей у пациентов с ХВГ В была сходной при применении Зеффикса и плацебо; исключение составило более частое повышение уровня АЛТ после завершения терапии Зеффиксом. Однако в контролируемых испытаниях (в группах пациентов, принимавших Зеффикс и плацебо) после завершения терапии не было выявлено существенного различия в частоте повышения уровней АЛТ, сочетающегося с повышением уровня билирубина и/или с признаками печеночной недостаточности. Неизвестно, связаны ли эти случаи обострения ХВГ В с лечением Зеффиксом или с особенностями течения самого ХВГ В.
У пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированную терапию аналогами нуклеозидов, отмечались случаи молочнокислого ацидоза, который обычно сопровождался выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени. Имеются отдельные сообщения о таких же побочных эффектах у пациентов с ХВГ В и печеночной недостаточностью; однако нет данных, подтверждающих связь этих осложнений с Зеффиксом.
Со стороны ЦНС: часто — общее недомогание, быстрая утомляемость, головная боль.
Со стороны дыхательной системы: часто — инфекции дыхательных путей.
У пациентов с ВИЧ-инфекцией наблюдались случаи развития панкреатита и периферической невропатии (или парестезии), однако связь этих осложнений с терапией ламивудином (эпивир ТриТиСи) не доказана. Не было выявлено значительного различия в частоте этих осложнений в группах пациентов с ХВГ В, принимавших Зеффикс и плацебо.
Клинические исследования показали, что пациенты с ХВГ В хорошо переносят Зеффикс. Частота побочных эффектов при применении Зеффикса была сходной с таковой при приеме плацебо.
Общие указания: Во время лечения Зеффиксом состояние пациентов должен регулярно контролировать врач, имеющий опыт лечения ХВГ В.
Пациентам с печеночной недостаточностью, вызванной ХВГ В, Зеффикс назначали до, во время и после трансплантации печени для подавления репликации HBV.
Во время лечения Зеффиксом необходимо контролировать соблюдение пациентами назначенного порядка приема препарата.
После прекращения лечения Зеффиксом у некоторых пациентов с ХВГ В выявляются лабораторные или клинические признаки обострения заболевания, что может иметь особенно серьезные последствия для пациентов с печеночной недостаточностью.
В настоящее время нет достаточно убедительных данных об эффективности повторного лечения препаратом Зеффикс тех пациентов, у которых после прекращения курса терапии возникло обострение ХВГ В.
В настоящее время нет клинических данных по эффективности и безопасности применения Зеффикса у пациентов с коинфекцией/суперинфекцией D-вирусом.
Пациентов необходимо предупредить, что лечение Зеффиксом не снижает риск передачи HBV другим людям и поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.
При назначении препарата пациентам с сахарным диабетом следует учитывать, что каждая доза (20 мл/100 мг) раствора для приема внутрь содержит 4 г сахарозы.
Контроль лабораторных показателей
После прекращения лечения Зеффиксом рекомендуется наблюдать за общим состоянием пациента, а также контролировать показатели функциональных печеночных проб (уровни АЛТ и билирубина) на протяжении не менее 4 мес для выявления признаков возможного обострения ХВГ В. В дальнейшем пациентов следует наблюдать по показаниям.
Использование в педиатрии
В настоящее время нет клинических данных по эффективности и безопасности применения Зеффикса у пациентов в возрасте до 16 лет.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Специальных исследований не проводилось. Исходя из фармакологических свойств ламивудина такое влияние маловероятно.
Условия хранения: Таблетки следует хранить при температуре не выше 30[0]C. Срок годности — 3 года.
Раствор для приема внутрь следует хранить при температуре не выше 25[0]C. Срок годности — 2 года. После вскрытия флакона раствор можно использовать в течение 1 мес.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Состав и форма выпуска: Таблетки, покрытые оболочкой: в упаковке 28 и 84 шт.
1 таб.
ламивудин100 мг
микрокристаллическая целлюлоза, натрия крахмала гликолат, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, полисорбат 80, железа оксиды красный и желтый.
Раствор для приема внутрь: 240 мл во флаконе в комплекте с дозирующим шприцем и адаптером для шприца.
5 мл
ламивудин25 мг
сахароза, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, кислота лимонная, пропиленгликоль, натрия цитрат, клубничный и банановый ароматизаторы, вода дистиллированная.