Фармакологическое действие: Противовирусный препарат, синтетический аналог пуринового нуклеозида. Обладает способностью ингибировать in vitro и in vivo вирусы герпеса человека, включая вирус Herpes simplex (HSV) типов 1 и 2, вирус Varicella zoster (VZV), вирус Эпштейна-Барра (EBV) и цитомегаловирус (CMV). В культуре клеток ацикловир обладает наиболее выраженной противовирусной активностью в отношении HSV-1, далее в порядке убывания активности следуют: HSV-2, VZV, EBV и CMV.
Действие ацикловира на вирусы герпеса (HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, CMV) имеет высоко избирательный характер. Ацикловир не является субстратом для фермента тимидинкиназы неинфицированных клеток, поэтому мало токсичен для клеток млекопитающих. Тимидинкиназа клеток, инфицированных вирусами HSV, VZV, EBV и CMV, превращает ацикловир в ацикловира монофосфат – аналог нуклеозида, который затем последовательно превращается в дифосфат и трифосфат под действием клеточных ферментов. Включение ацикловира трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшую репликацию вирусной ДНК.
Длительные и повторные курсы терапии ацикловиром пациентов с выраженным иммунодефицитом могут приводить к образованию резистентных штаммов, и поэтому дальнейшее лечение ацикловиром может быть неэффективным. У большинства штаммов с пониженной чувствительностью к ацикловиру отмечалась относительная недостаточность вирусной тимидинкиназы; однако, у некоторых штаммов было выявлено нарушение вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Воздействие ацикловира на штаммы HSV in vitro также может приводить к образованию резистентных штаммов. Не установлена корреляция между чувствительностью штаммов HSV к ацикловиру in vitro и клинической эффективностью препарата.
Фармакокинетика: Всасывание и распределение
Ацикловир только частично абсорбируется из кишечника. После приема 200 мг ацикловира каждые 4 часа Cssmax составляла 3.1 мкмоль (0.7 мкг/мл), а Cssmin – 1.8 мкмоль (0.4 мкг/мл). При приеме 400 мг и 800 мг ацикловира каждые 4 часа Cssmax составляла 5.3 мкмоль (1.2 мкг/мл) и 8 мкмоль (1.8 мкл/мл) соответственно, а Cssmin — 2.7 мкмоль (0.6 мкл/мл) и 4 мкмоль (0.9 мкл/мл) соответственно.
У взрослых после 1−часовой инфузии ацикловира в дозах 2.5 мг/кг, 5 мг/кг и 10 мг/кг Cssmax составляла 22.7 мкмоль (5.1 мкг/мл), 43.6 мкмоль (9.8 мкг/мл) и 92 мкмоль (20.7 мкг/мл) соответственно. Спустя 7 ч показатель Cssmin составил 2.2 мкмоль (0.5 мкг/мл), 3.1 мкмоль (0.7 мкг/мл) и 10.2 мкмоль (2.3 мкг/мл) соответственно.
У детей старше 1 года наблюдались примерно одинаковые средние значения Cssmax и Cssmin, когда вместо дозы 5 мг/кг использовали дозу 250 мг/м2, а вместо дозы 10 мг/кг – дозу 500 мг/м2.
У новорожденных и младенцев в возрасте от 0 до 3 мес при введении ацикловира в дозе 10 мг/кг на протяжении одного часа с 8−часовыми интервалами Cssmax составляла 61.2 мкмоль (13.8 мкг/мл), а Cssmin — 10.1 мкмоль (2.3 мкг/мл).
Концентрации ацикловира в цереброспинальной жидкости составляют 50% от его концентрации в плазме.
При приеме препарата внутрь в дозе 1 г/сут концентрация ацикловира в грудном молоке может составить 0.6−4.1 от его концентрации в плазме, в таких случаях в организм ребенка с молоком матери ацикловир поступает в дозе 0.3 мг/кг/сут.
Ацикловир в незначительной степени связывается с белками плазмы крови (9−33%).
Метаболизм
Основным метаболитом ацикловира является 9−карбоксиметоксиметилгуанин.
Выведение
У взрослых после в/в введения ацикловира T1/2 из плазмы составляет около 2.9 ч. Большая часть препарата выводится почками в неизмененном виде и в виде 9−карбоксиметокси-метилгуанина. Почечный клиренс ацикловира значительно превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о выведении ацикловира путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.
Скорость выведения ацикловира из организма с возрастом замедляется, но T1/2 увеличивается незначительно.
У детей в возрасте до 3 мес при введении препарата в/в капельно в дозе 10 мг/кг в течение 1 ч 3 раза/сут T1/2 — 3.8 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При хронической почечной недостаточности T1/2 составляет в среднем 19.5 ч. При проведении гемодиализа этот показатель составляет 5.7 ч, а концентрация ацикловира в плазме уменьшается на 60%.
Дозировка: Взрослым для лечения инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2, при приеме внутрь рекомендуется назначать по 200 мг 5 раз/сут каждые 4 ч, за исключением периода ночного сна. Обычно курс лечения составляет 5 дней, но может быть продлен при тяжелых первичных инфекциях. При выраженном иммунодефиците (в т.ч.после трансплантации костного мозга или нарушении всасывания из кишечника) назначают по 400 мг 5 раз/сут или вводят в/в в дозе 5 мг/кг 3 раза/сут с интервалом 8 ч.
Лечение необходимо начинать как можно раньше после возникновения инфекции.
Для профилактики рецидивов инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2, пациентам с нормальным иммунным статусом назначают по 200 мг 4 раза/сут каждые 6 ч или по 400 мг 2 раза/сут каждые 12 ч. В ряде случаев Зовиракс эффективен в более низких дозах — по 200 мг 3 раза/сут каждые 8 ч или 2 раза/сут каждые 12 ч. При рецидивах препарат рекомендуется назначать уже в продромальном периоде или при появлении первых элементов сыпи.
У некоторых пациентов может развиваться клинически выраженная инфекция на фоне приема Зовиракса в суточной дозе 800 мг.
Терапию следует прерывать периодически через 6−12 месяцев для выявления возможных изменений в естественном течении заболевания.
Для профилактики инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2, пациентам с иммунодефицитом Зовиракс рекомендуется назначать по 200 мг 4 раза/сут каждые 6 ч. В случае выраженного иммунодефицита (например после трансплантации костного мозга или при нарушении всасывания из кишечника) доза Зовиракса для приема внутрь может быть увеличена до 400 мг 5 раз/сут или Зовиракс вводят в/в.
Продолжительность профилактического курса терапии определяется длительностью периода, когда существует риск инфицирования.
Для лечения инфекций, вызванных вирусом Varicella zoster, рекомендуется назначать по 800 мг 5 раз/сут каждые 4 ч, за исключением периода ночного сна. Курс лечения составляет 7 дней.
В случае выраженного иммунодефицита (в т.ч. после трансплантации костного мозга или нарушении всасывания из кишечника) Зовиракс можно вводить в/в.
Препарат более эффективен, если начать лечение как можно быстрее после появления сыпи.
Детям для лечения инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2, а также с целью профилактики инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex типов 1 и 2 у пациентов с иммунодефицитом, Зовиракс рекомендуется назначать внутрь в возрасте 2 лет и старше — такие же дозы, как взрослым; младше 2 лет — половину дозы для взрослых.
Для лечения ветряной оспы препарат рекомендуется назначать детям старше 6 лет в разовой дозе 800 мг; в возрасте от 2 до 6 лет — 400 мг; младше 2 лет — 200 мг. Более точно дозу можно определить из расчета 20 мг/кг, но не более чем 800 мг. Кратность приема — 4 раза/сут. Курс лечения составляет 5 дней.
В составе комплексной терапии при выраженном иммунодефиците взрослым Зовиракс рекомендуется назначать внутрь по 800 мг 4 раза/сут каждые 6 ч. Пациентам, перенесшим трансплантацию костного мозга, перед назначением Зовиракса для приема внутрь обычно рекомендуется проводить курс в/в терапии Зовираксом в течение 1 месяца.
При проведении клинических исследований максимальная продолжительность курса лечения реципиентов трансплантатов костного мозга составляла 6 месяцев (с 1−го по 7−й месяц после трансплантации).
У пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции курс лечения Зовираксом составлял 12 месяцев, однако есть основания полагать, что более продолжительные курсы терапии могут быть полезны для таких пациентов.
Согласно имеющимся ограниченным данным, для лечения детей старше 2 лет с выраженным иммунодефицитом можно применять такие же дозы Зовиракса, как для лечения взрослых.
Пациентам с почечной недостаточностью при КК менее 10 мл/мин для лечения и профилактики инфекций, вызываемых вирусом Herpes simplex, Зовиракс назначают внутрь по 200 мг 2 раза/сут каждые 12 ч.
Для лечения ветряной оспы, опоясывающего герпеса у пациентов с выраженным иммунодефицитом Зовиракс рекомендуется назначать при КК менее 10 мл/мин по 800 мг 2 раза/сут каждые 12 ч; при КК 10−25 мл/мин – по 800 мг 3 раза/сут, каждые 8 ч.
При в/в введении пациентам с КК 25−50 мл/мин препарат назначают в дозе 5−10 мг/кг 2 раза/сут с интервалом 12 ч; при КК 10−25 мл/мин — 5−10 мг/кг 1 раз/сут; при КК менее 10 мл/мин — 2.5−5 мг/кг 1 раз/сут при условии проведения гемодиализа.
У пациентов с почечной недостаточностью прием ацикловира внутрь в рекомендуемых дозах с целью лечения и профилактики инфекций, вызываемых вирусом Herpes simplex, не приводит к кумуляции препарата до концентраций, превышающих установленные безопасные уровни при в/в введении.
Правила приготовления и введения инфузионного раствора для в/в введения
Сначала сухое вещество, содержащееся во флаконе, растворяют в стерильной воде для инъекций или стерильном 0.9% растворе натрия хлорида таким образом, чтобы в 1 мл полученного раствора содержалось 25 мг ацикловира. Затем этот раствор разводят до получения раствора с концентрацией 5 мг/мл. Необходимо добиться полного растворения кристаллов препарата. В качестве растворителя можно применять 0.45% и 0.9% растворы натрия хлорида; раствор, содержащий натрия хлорид (0.45% вес/объем) и декстрозу (0.25% вес/объем); раствор Хартмана.
Взрослым разовые дозы Зовиракса до 500 мг необходимо вводить в объеме жидкости не менее 100 мл, даже если концентрация препарата составит менее 0.5%. При необходимости введения препарата в высоких дозах (от 500 мг до 1 г) объем вводимой жидкости следует увеличить.
В/в введение осуществляют медленно, капельно, в течение 1 ч, независимо от дозы препарата. Препарат можно вводить с помощью инъекционного насоса с регулируемой подачей.
Раствор, приготовленный для в/в введения следует хранить при температуре 15−25[0]C не более 12 ч. В случае видимого помутнения, кристаллизации при разведении, введении или хранении, применение раствора исключается.
Передозировка: При приеме препарата внутрь в разовой дозе 5 г или в случае в/в введения в дозе 80 мг/кг, а также при случайном введении внутрь крема или глазной мази серьезных токсических эффектов не наблюдалось. Данные о токсических эффектах после приема препарата в более высоких дозах в настоящее время отсутствуют.
В случае приема внутрь более 5 мг ацикловира рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за состоянием пациента. Ацикловир выводится из организма при гемодиализе.
Лекарственное взаимодействие: При одновременном назначении Зовиракса и цидовудина при инфекциях, вызванных ВИЧ, фармакокинетика этих препаратов не изменяется.
При применении Зовиракса через 1 ч после приема 1 г пробенецида отмечено увеличение T1/2 ацикловира на 18% и AUC — на 40%.
Ацикловир в незначительной степени связывается с белками плазмы крови, поэтому лекарственное взаимодействие вследствие вытеснения из участков связывания с белками маловероятно.
Показания: лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусами Herpes simplex типов 1 и 2, как первичных, так и рецидивирующих (в т.ч. генитальный герпес);
профилактика обострений рецидивирующих инфекций, вызванных вирусами Herpes simplex типов 1 и 2, у пациентов с нормальным иммунным статусом;
профилактика развития первичной инфекции и профилактика рецидивов инфекций, вызванных Herpes simplex типов 1 и 2 у больных с иммунодефицитом;
в составе комплексной терапии пациентов с выраженным иммунодефицитом, в т.ч. при развернутой клинической картине ВИЧ-инфекции (число клеток CD4+ [
Противопоказания: повышенная чувствительность к ацикловиру и другим компонентам препарата.
Беременность и лактация: Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения Зовиракса при беременности не проведено. Применение препарата возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
После приема Зовиракса внутрь по 200 мг 5 раз/сут ацикловир определялся в грудном молоке в концентрации, составляющей 0.6−4.1 концентрации в плазме крови. В таких случаях дети, находящиеся на грудном вскармливании, могли получать ацикловир в дозе до 0.3 мг/кг/сут. Учитывая это, Зовиракс следует назначать с осторожностью в период лактации (грудного вскармливания).
Побочное воздействие: Со стороны пищеварительной системы: редко — умеренное кратковременное повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; в единичных случаях — тошнота, рвота, диарея, кишечная колика. В ходе двойных слепых плацебо-контролируемых исследований не было выявлено различий в частоте побочных эффектов со стороны пищеварительной системы в группах, принимавших ацикловир и плацебо.
Со стороны ЦНС: при системном применении препарата редко наблюдаются головная боль, слабость; в единичных случаях — головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, сонливость, судороги (обычно носят обратимый характер).
Со стороны мочевыделительной системы: при приеме препарата внутрь редко наблюдается небольшое повышение концентрации мочевины и креатинина в крови. После в/в введения Зовиракса в отдельных случаях отмечалось быстрое повышение концентрации мочевины и креатинина в крови, что, по-видимому, связано с нарушениями водно-электролитного обмена. При курсовом в/в введении ацикловира в высоких дозах возможно развитие почечной недостаточности.
Со стороны системы кроветворения: редко — незначительное ухудшение гематологических показателей.
Дерматологические реакции: возможна кожная сыпь (которая быстро проходит после отмены препарата); в единичных случаях на фоне приема препарата внутрь наблюдалась диффузная алопеция (однако связь ее развития с приемом ацикловира не установлена).
Местные реакции: воспалительные реакции в месте в/в введения при попадании препарата под кожу.
Общие указания: Эффективность лечения будет тем выше, чем раньше оно начато.
Для реализации лечебного эффекта Зовиракса имеет значение состояние иммунной системы организма. Препарат наиболее эффективен у пациентов с неизмененным иммунитетом. У пациентов с иммунодефицитом при многократных повторных курсах лечения иногда происходит формирование устойчивости вирусов к ацикловиру.
Побочное действие со стороны ЦНС обычно носит обратимый характер, наиболее вероятно у больных, которые получают высокие дозы препарата в/в, а также у пациентов с почечной недостаточностью и СПИД.
Для профилактики нарушений водно-электролитного обмена при в/в применении Зовиракса его необходимо вводить медленно (в течение 1 ч). При этом необходим контроль показателей водно-электролитного обмена. Почечная недостаточность, которая иногда развивается при в/в введении Зовиракса, обратима. Она быстро устраняется после проведения регидратационной терапии и/или уменьшения разовой дозы Зовиракса или полной его отмены.
Назначение Зовиракса в/в в течение 1 мес до трансплантации костного мозга с последующим приемом препарата внутрь приводит к снижению летальности у таких пациентов.
У пациентов, получавших антиретровирусные препараты (преимущественно цидовудин внутрь), дополнительный прием Зовиракса не вызвал существенного повышения токсических эффектов.
Пациенты пожилого возраста должны получать достаточное количество жидкости на фоне приема Зовиракса внутрь в высоких дозах. У пожилых пациентов с почечной недостаточностью Зовиракс необходимо назначать в более низких дозах.
Использование в педиатрии
Специальные данные о профилактике рецидивов инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, и о лечении инфекций, вызванных вирусом опоясывающего герпеса, у детей с нормальными показателями иммунитета отсутствуют.
Условия хранения: Таблетки следует хранить в сухом месте при температуре не выше 25[0]С. Срок годности — 5 лет.
Порошок для инъекций следует хранить при температуре не выше 25[0]C. Срок годности — 5 лет.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Состав и форма выпуска: Таблетки: в упаковке 25 шт.
1 таб.
ацикловир200 мг
микрокристаллическая целлюлоза, натрия крахмала гликолат, повидон К30, магния стеарат, индиго кармин.
Порошок для инъекций: во флаконах по 5 шт. в упаковке.
1 фл.
ацикловир натрия250 мг