Алкогольная болезнь печени.

 

Из всех пищевых продуктов, употребляемых человеком, наиболее часто к возникновению зависимости приводит алкоголь, что прослеживается во всем мире, особенно в странах Европы и США. Менее зависимы от алкоголя народы Азии, за исключением японцев. Существует прямая связь между алкогольной зависимостью и повреждением печени: злоупотребление алкоголем ведет к развитию алкогольной болезни печени (АБП), которая проявляется тремя основными формами — стеатозом, гепатитом и циррозом.

Алкоголь относят к прямым гепатотоксичным агентам и его опасные и безопасные дозы уже давно определены. Вместе с тем прямой корреляции между степенью поражения печени и количеством принимаемого алкоголя не выявлено.

Большинство исследователей считают, что прием 40−80 г этанола в день на протяжении 10−12 лет вызывает риск развития АБП. Однако от тяжелых поражений печени — гепатита и цирроза — страдает менее 50% лиц, употребляющих алкоголь в опасных дозах. Это свидетельствует о том, что в патогенез алкогольной болезни помимо прямого токсического эффекта этанола вовлечены наследственные факторы и воздействие окружающей среды.

В метаболизме алкоголя участвует несколько ферментативных систем (рис. 1), конвертирующих этанол в ацетальдегид: желудочная фракция алкогольдегидрогеназы (АДГ), печеночная фракция АДГ и система этанолового микросомального окисления, локализованная в области цитохрома Р-450 2Е1. Далее ацетальдегид альдегиддегидрогеназой (АЛДГ) метаболизируется в ацетат.

Печень представляет собой основной орган, где осуществляется метаболизм этанола. Однако выявление желудочной фракции АДГ дает основание считать желудок первым органом, в котором происходит окисление этанола. В желудке лимитируется количество алкоголя, проникающее в печень с портальным кровотоком, что потенциально предупреждает ее алкогольное повреждение. Известно, что активность желудочной АДГ у женщин в сравнении с мужчинами снижена, как и у лиц обоего пола, злоупотребляющих алкоголем. Некоторые лекарственные препараты (аспирин, антагонисты H2−гистаминовых рецепторов) также уменьшают активность желудочной фракции АДГ. Несмотря на эти факты, значение желудочной АДГ и самого желудка в метаболизме этанола находится в стадии исследования.

В слизистой оболочке желудка осуществляется первый этап метаболизма алкоголя при участии желудочной фракции АДГ (она относится к так называемому IV классу АДГ, которого нет в печени). Генетическая информация об этом классе локализована на четвертой хромосоме. Печеночная АДГ — цитоплазматический фермент, который метаболизирует этанол, если его тканевая концентрация не превышает 10 ммоль/л (50 мг/дл). Существуют три гена, кодирующих АДГ: АДГ1, АДГ2, АДГЗ, которые передаются посредством пептидных субъединиц, обозначаемых a, b и g. Эти субъединицы способны образовывать гомодимеры и гетеродимеры, что может объяснить различную переносимость алкоголя разными этническими группами. Полиморфизм выявлен среди АДГ2 и АДГЗ (см. таблицу).

 

Рис.1

Рис. 1. Схема метаболизма этанола в печени

Аллели b1 и g1, кодируют ферменты, которые быстро метаболизируют алкоголь. Среди не злоупотребляющих алкоголем китайцев и японцев данные аллели найдены в достоверно более низких концентрациях в сравнении с алкоголиками в этих же популяциях. Организм индивидов, имеющих эти аллели, гораздо быстрее продуцирует ацетальдегид по сравнению с другими лицами. Это объясняет их меньшую толерантность к алкоголю, особенно при дефиците АЛДГ, и раскрывает причину покраснения лица. Для людей белой расы вышеназванные особенности не характерны. У пациентов с алкогольным циррозом печени достоверно чаще выявляется аллель g1, в сравнении с контролем. Важным фактором развития АБП является более высокая скорость аккумуляции ацетальдегида, чем элиминации алкоголя.

При тканевой концентрации этанола выше 10 ммоль/л (50 мг/дл) основную роль в его метаболизме принимает на себя система эганолового микросомального окисления. Она является компонентом цитохрома Р-4502Е1 (CYP2E1) и обладает способностью влиять на метаболизм других соединений, таких, как ацетаминофен, нитрозамины и т. д. Длительное употребление алкоголя стимулирует продукцию CYP2E1, что, вероятно, приводит к более быстрой элиминации этанола у хронических алкоголиков и прогрессированию поражения печени.

АЛДГ имеет два изофермента: АЛДГ1 и АЛДГ2. Причем АЛДГ2 регулирует окисление основного количества ацетальдегида в ацетат. Ацетальдегид — потенциально токсический продукт окисления этанола. При снижении активности АЛДГ2 он кумулируется в системной циркуляции, с чем связаны такие симптомы, как покраснение лица, тахикардия и изредка сосудистый коллапс. АЛДГ2*1 — нормальный аллель, в то время как АЛДГ2*2 — абнормальный. Приблизительно 50% японцев и китайцев имеют дефицит АЛДГ за счет наследования АЛДГ2*2, поэтому у них чаще отмечается покраснение лица при употреблении алкоголя. Гомозиготы по данному аллелю (АЛДГ2*2/2*2) редко злоупотребляют алкоголем из-за плохой его переносимости, что связано с высокими концентрациями циркулирующего у них ацетальдегида. Если такие люди все же злоупотребляют алкоголем, то у них АБП развивается при меньшей кумулятивной дозе алкоголя, чем в контрольной группе. Злоупотребление алкоголем у гетерозигот АЛДГ2*1/2*2 приводит к более частому повреждению печени на фоне меньших доз алкоголя, чем у гомозигот АЛДГ2*1/2*1. В группе контроля и у алкоголиков белой расы аллель АЛДГ2*2 не выявлен.

У женщин алкогольное повреждение печени развивается при меньших дозах алкоголя, за более короткий период и протекает более тяжело, чем у мужчин. Летальность от цирроза печени у женщин также выше. Предполагается, что это связано с более низкой концентрацией желудочной фракции АДГ, из-за чего в печень женщин поступает большее количество этанола, чем у мужчин. На этот процесс влияют также гормональные факторы.

Дефицит питания не относят к серьезным факторам риска развития АБП. Однако в эксперименте было показано, что некоторые нарушения в диете, в частности употребление в пищу тугоплавких жиров и низкое содержание в ней углеводов, способствуют развитию поражения печени. Ожирение рассматривается в качестве независимого фактора риска развития алкогольного цирроза печени.

Необходимо отметить, что систематическое употребление алкоголя повышает риск инфицирования вирусом гепатита С, который влияет на тяжесть алкогольного повреждения печени. У лиц с алкогольной зависимостью, инфицированных вирусом гепатита С, печень повреждается в более молодом возрасте, при меньших кумулятивных дозах алкоголя, с более тяжелыми морфологическими признаками поражения и более высокой летальностью в сравнении с неинфицированными алкоголиками.

Существуют три основные формы алкогольной болезни печени: стеатоз, гепатит и цирроз. Некоторыми авторами выделяется также перивенулярный фиброз, который, минуя стадию гепатита, может способствовать формированию цирроза печени. При длительном систематическом употреблении алкоголя образуются свободные радикалы, которые поддерживают воспалительный процесс и вызывают повреждение ткани печени через перекисное окисление липидов. Употребление этанола повышает способность эндотоксинов проникать через кишечную стенку в кровоток. Попадая в печень, они активируют купферовские клетки, высвобождающие, в свою очередь, цитокины для регуляции воспалительного процесса.

При употреблении алкоголя повышается уровень цитокинов, что приводит к прогрессированию алкогольного гепатита. В формировании конечной стадии АБП — цирроза — принимают участие ацетальдегид, цитокины и стеллатные клетки, взаимодействующие друг с другом. В нормальных условиях такие клетки накапливают запасы витамина А. При активации цитокинами или ацетальдегидом они претерпевают ряд структурных изменений, теряют запасы витамина А и начинают продуцировать фиброзную ткань. Разрастание фиброзной ткани вокруг сосудов приводит к их констрикции и нарушению доставки кислорода к гепатоцитам. Систематическое употребление алкоголя снижает активность АЛДГ и повышает уровень его основного токсического метаболита — ацетальдегида.

Для распознавания АБП очень важно знать, как долго и в каких количествах принимается алкоголь. Практические врачи даже после тщательной беседы с пациентом могут выявить приблизительно 25% алкоголиков, остальные стараются скрыть свою зависимость. Помочь в данной ситуации могут специальные тесты, самым распространенным из которых является CAGE-вопросник (см. приложение № 1). Ответ «да» на два или более вопроса считается позитивным тестом и свидетельствует о скрытой алкогольной зависимости у данного пациента. Специалистами ВОЗ разработан тест «идентификация расстройств, связанных с употреблением алкоголя» (см. приложение № 2). Позитивным данный тест считается при положительном ответе на 8 и более вопросов из 10.

Физикальные признаки, патогномоничные для АБП, отсутствуют. Наиболее часто при осмотре пациента можно выявить комплекс следующих симптомов и признаков: гинекомастия, гипогонадизм, контрактура Дюпюитрена, периферическая полинейропатия, сосудистые звездочки, пальмарная эритема, асцит, спленомегалия, расширение подкожных вен брюшной стенки.

Среди лабораторных признаков в первую очередь обращают внимание на превышение активности АсАТ над АлАТ. Соотношение активности АсАТ/АлАТ составляет 1,5:2. Характерным лабораторным тестом может быть и повышение концентрации гаммаглютамилтранспептидазы (g-ГТ). У лиц, употребляющих алкоголь в дозе более 50 г в день, может увеличиваться средний объем эритроцитов. При тяжелой алкогольной зависимости в печени формируется бедный углеводами трансферрин, который также является маркером алкогольного повреждения и может определяться иммунологическим или электрофоретическим методами. При употреблении алкоголя в дозе более 60 г в день чувствительность данного показателя для мужчин составляет 81 %, у женщин он менее информативен.

Показания к биопсии печени: необходимость дифференциальной диагностики между алкогольным и другими поражениями печени; определение стадии поражения (стеатоз, гепатит или цирроз), выявление перивенулярного фиброза как прогностически неблагоприятного фактора перехода заболевания в цирроз у лиц, продолжающих злоупотреблять алкоголем (рис. 2 и 3). Повторные биопсии печени выполняются при подозрении на усугубляющееся течение болезни. Режим повторных биопсий выбирается индивидуально для конкретного клинического случая (в среднем 1 раз в год при подозрении на переход стеатоза в гепатит или гепатита в цирроз). Пациентам с циррозом печени биопсия выполняется только при подозрении на гепатоцеллюлярную карциному и отсутствии противопоказаний.

Основной принцип лечения АБП — воздержание от употребления алкоголя. При выполнении этого требования на стадии стеатоза и гепатита возможно обратное развитие патологического процесса. Поскольку верифицировать абстиненцию довольно сложно, в данной ситуации поможет исследование концентрации бедного углеводами трансферрина. Питание больных АБП должно быть полноценным, его калорийность — 25−35 ккал и 1−1,25 г белка на 1 кг идеальной массы тела в день.

Рис.2

Для пациентов с острой энцефалопатией количество белка ограничивается до 20 г в день до улучшения состояния с постепенным увеличением его содержания в пищевом рационе как минимум до 0,5 г/кг в день. Для больных, находящихся в коме или продолжающих употреблять алкоголь до развития комы, белки на некоторое время полностью исключаются.

Рис. 2. Морфологическая картина алкогольного стеатоза печени

 

 

 

 

 

 

Рис. 3. Морфологическая картина алкогольного гепатита

Кортикостероиды используются только в случаях тяжелого алкогольного гепатита либо у пациентов с энцефалопатией для снижения летальности.

S-аденозилметионин (гептрал, фирма «Knoll», Германия) представляет собой природное вещество, которое входит в состав различных тканей организма и играет ключевую роль в метаболизме печени. В организме S-аденозилметионин образуется из метионина с использованием АТФ при участии фермента S-аденозилметионинсинтетазы. Данное соединение улучшает функцию гепатоцитов за счет увеличения текучести мембран через реакцию трансметилирования и повышает продукцию антиоксидантов (например, цистеина и глютатиона). В результате этих эффектов повышается элиминация свободных радикалов и других токсических метаболитов из гепатоцитов. Клинические исследования свидетельствуют о том, что использование гептрала в лечении АБП повышает уровень глютатиона в ткани печени , а также положительно влияет на выживаемость этих пациентов (особенно при тяжелых формах болезни). У больных алкогольным циррозом печени классов А и В (по классификации Чайлд-Пью) применение гептрала приводит к снижению летальности с 29 до 12%.

Гептрал обладает антинейротоксическим эффектом, что очень важно в лечении АБП, так как ацетальдегид проходит через гематоэнцефалический барьер. Другой актуальный аспект применения гептрала связан с тем, что злоупотребление алкоголем сочетается с эмоциональными проблемами, которые могут проявляться симптомами общей депрессии и аффективными расстройствами. Депрессия может приводить к усилению злоупотребления алкоголем, образуя порочный круг. Благоприятное воздействие гептрала у таких больных обусловлено его антитоксическими свойствами и антидепрессивной активностью.

Гептрал вначале назначают парентерально по 5−10 мл (400−800 мг) внутривенно или внутримышечно в течение 10−14 дней, а затем по 400−800 мг (1 -2 таблетки) 2 раза в день. Продолжительность курса лечения — в среднем 2 мес. Препарат не следует назначать при азотемии и в первые 6 мес беременности.

Эссенциальные фосфолипиды (эссенциале Н) — очищенная смесь полиненасыщенных фосфолипидов (преимущественно фосфатидилхолина), полученных из соевых бобов. Перспективное направление использования препарата основано на его способности предупреждать трансформацию стеллатных клеток в коллаген-продуцирующие клетки и повышать активность коллагеназы. Кроме того, он уменьшает степень окислительного стресса и способствует разрушению коллагена. В эксперименте на бабуинах показана способность полиненасыщенных фосфолипидов предотвращать развитие фиброза и цирроза печени. Исследования в этом направлении продолжаются.

Трансплантация печени — единственный эффективный метод лечения терминальных стадий ее поражения, в том числе АБП. В США среди пациентов, подвергающихся трансплантации печени, больные с терминальной стадией АБП составляют приблизительно 27%. Инфицирование их вирусом гепатита С не оказывает принципиального влияния на выживаемость после указанной операции. Необходимым условием трансплантации является 6−месячный срок абстиненции перед ее проведением. По разным донным, от 10 до 80% больных после трансплантации печени возвращаются к употреблению алкоголя.

Анаболические стероиды — изменяют синтез нуклеиновых кислот и белков. У истощенных пациентов указанные средства в качестве дополнения к диетотерапии могут продлить сроки выживаемости. Однако они отличаются потенциальной гепатотоксичностью и должны применяться с большой осторожностью.

Колхицин — имеет свойство уменьшать вызванные алкоголем воспалительный ответ и отложение коллагена в печени. В одном из клинических исследований показано достоверное увеличение продолжительности жизни с 3,5 года у пациентов контрольной группы до 11 лет у леченных колхицином больных с обратным развитием фиброзной ткани, что было подтверждено повторными биопсиями.

Силимарин — активный ингредиент расторопши пятнистой (остропестрой) — обладает способностью к нейтрализации свободных радикалов и иммуномодуляции. Улучшает функциональные печеночные тесты и гистологическую картину ткани печени у больных АБП. Кроме того, препятствует перекисному окислению липидов и пролиферации лимфоцитов.

Инсулин и глюкагон — в эксперименте на животных способствуют нормализации печеночных ферментов. Вместе с тем существующая опасность гипогликемии резко ограничивает активность в ходе дальнейших исследовании в этом направлении.

Д-пеницилламин — уменьшает фиброгенез и предупреждает прогрессирование АБП. У пациентов с алкогольным гепатитом использование препарата способствует уменьшению гепатоцеллюлярного некроза и отложения коллагена. Необходимы дальнейшие исследования эффективности данного лекарственного средства.

Пропилтиоурацил — способен уменьшать потребность гепатоцитов в кислороде и снижать степень гипоксии в перивенулярной зоне больных АБП. Также требуются дальнейшие исследования.

Налтрексон — антагонист опиоидных рецепторов — изучается в аспекте воздействия на ментальный статус больных с алкогольной зависимостью.

Алкогольная болезнь печени — проблема не только здравоохранения, но и всего общества. Для ее решения необходимы фундаментальные медико-социальные программы. Залогом успеха является лечение алкогольной зависимости, так как на любой стадии болезни абстиненция приводит к улучшению ее течения. К сожалению, на поздних стадиях АБП может прогрессировать даже при воздержании от приема алкоголя. Материальные затраты на лечение таких пациентов очень велики. Так, в 1993 г. в США на лечение пациентов с разными формами АБП израсходовано 2,5 млрд долларов, 60% из которых составили затраты на больных циррозом печени. Поиск новых лекарственных веществ и лечебных схем для больных АБП продолжается.

Жизненно важный МАГНИЙ

Медицинские перчатки - безопасность в Ваших руках!

Права пациента и обязанности врача, гарантированные Конституцией

Ортопедические стельки – для чего они нужны?

Двести бед – один ответ: ЭРГОФЕРОН