Фармакологическое действие: Противоопухолевый препарат, ингибитор топоизомеразы I. Топоизомераза I — фермент, непосредственно участвующий в репликации ДНК. Топотекан связывается с комплексом топоизомераза I-ДНК и предотвращает повторное сшивание нитей ДНК. Полагают, что цитотоксичность топотекана обусловлена повреждением удвоенной нити ДНК, образующейся в процессе ее синтеза. При этом ферменты, участвующие в репликации, взаимодействуют с тройным комплексом, сформированным топотеканом, топоизомеразой I и ДНК.
Фармакокинетика: Распределение
При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5−1.5 мг/м2 в виде 30−минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней площадь под фармакокинетической кривой увеличивалась пропорционально увеличению дозы.
Связывание топотекана с белками плазмы — 35%. Распределение между клетками крови и плазмой достаточно однородно. Vd составляет около 130 л, что приблизительно в 3 раза выше общего содержания воды в организме.
Метаболизм
Топотекан подвергается метаболизму путем гидролиза лактонового кольца с образованием карболовой кислоты в виде открытого кольца.
В экспериментальных исследованиях у крыс определялось 5%, а у собак 15% дозы в виде N-деметилированнного топотекана.
В исследованиях in vitro топотекан не ингибировал человеческие Р450 ферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E или CYP4A, а также не ингибировал человеческие цитозольные ферменты дигидропиримидин оксидазу или ксантин оксидазу.
Выведение
Клиренс топотекана — 64 л/ч, что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. T1/2 составляет 2−3 ч. 20−60% дозы выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.
У пациентов, участвующих в исследованиях, такие факторы как возраст, масса тела и наличие асцита не оказывали значительного влияния на клиренс.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У мужчин плазменный клиренс и Vd топотекана несколько больше, чем у женщин. Однако полученные различия были подобны разнице в площади поверхности тела.
У пациентов с печеночной недостаточностью, по сравнению с контрольной группой пациентов, плазменный клиренс был пониженным приблизительно до 67%. T1/2 топотекана увеличивался приблизительно на 30%, но никаких очевидных изменений Vd не наблюдалось. Общий плазменный клиренс у пациентов с печеночной недостаточностью был меньше лишь на 10% по сравнению с контрольной группой пациентов.
У пациентов с почечной недостаточностью (КК 41−60 мл/мин) плазменный клиренс уменьшился приблизительно на 67% по сравнению с контрольной группой пациентов. Vd был слегка пониженным, и, таким образом, T1/2 увеличился только на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана сократился до уровня, который составлял 34% значения этого параметра у пациентов контрольной группы. Vd уменьшился приблизительно на 25%, что привело к увеличению среднего T1/2 с 1.9 ч до 4.9 ч.
Дозировка: Для взрослых и пациентов пожилого возраста рекомендуемая начальная доза Гикамтина составляет 1.5 мг/м2 в/в в виде инфузии в течение не менее 30 мин ежедневно в течение 5  дней с интервалом в 21 день перед началом каждого курса. Минимально рекомендуется провести 4 курса терапии, поскольку период развития терапевтического эффекта в клинических исследованиях в среднем составлял 9−11.6 недель. Перед назначением первого курса терапии Гикамтином у пациентов исходный уровень нейтрофилов должен быть [>=]1.5х109/л, тромбоцитов [>=]100х109/л и уровень гемоглобина [>=]90 г/л (после переливания крови, если это необходимо).
Гикамтин не назначают повторно, если уровень нейтрофилов составляет менее 1х109/л, тромбоцитов — менее 100х109/л, а уровень гемоглобина — менее 90 г/л (в т.ч. после переливания крови).
Пациентам с выраженной нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0.5х109/л) в течение 7 дней или больше или при нейтропении, связанной с лихорадкой или инфекцией, а также пациентам, лечение которых было отсрочено из-за нейтропении, препарат следует назначать в уменьшенной дозе: 1.25 мг/м2/сут, при необходимости постепенно снижая ее до 1 мг/м2/сут. При последующих курсах можно назначать профилактически колониестимулирующие факторы, чтобы поддержать интенсивность дозы, начиная с 6−го дня курса (первого дня после завершения применения Гикамтина). Если нейтропения не поддается коррекции при применении колониестимулирующего фактора, дозу препарата следует уменьшить.
Аналогичная коррекция дозы проводится при уменьшении количества тромбоцитов менее 25х109/л.
В клинических исследованиях Гикамтин отменяли, если при применении в дозе 1 мг/м2 требовалось ее дальнейшее снижение для предотвращения развития побочных эффектов.
При нарушениях функции почек рекомендуемая доза для пациентов с КК 20−39 мл/мин составляет 750 мкг/м2/сут. Для пациентов с КК[>=]40 мл/мин коррекции дозы не требуется.
Для рекомендаций относительно дозы препарата для пациентов, у которых КК 20 мл/мин, имеющихся данных недостаточно.
Для пациентов с нарушениями функции печени (билирубин плазмы [
Передозировка: Предполагается, что основными проявлениями передозировки Гикамтина могут быть рецидивирующая миелодепрессия и мукозиты.
Антидот Гикамтина неизвестен.
Лекарственное взаимодействие: При применении Гикамтина с другими цитотоксическими средствами, вызывающими миелодепрессию, возможно усиление угнетающего действия на костный мозг.
Гикамтин не ингибирует ферменты Р450.
Совместное применение с гранисетроном, ондансетроном, морфином или кортикостероидами не оказывает существенного влияния на фармакокинетику топотекана.
Показания: Вторая линия химиотерапии при:
раке яичников;
мелкоклеточном раке легкого.
Противопоказания: миелодепрессия до назначения препарата с количеством нейтрофилов [
Беременность и лактация: Топотекан может оказывать тератогенное действие на плод, поэтому применение препарата при беременности противопоказано.
Неизвестно, выделяется ли топотекан с грудным молоком, поэтому препарат противопоказан к применению в период лактации.
В экспериментальных исследованиях было показано, что топотекан вызывал гибель эмбриона или плода при вливании крысам (590 мкг/м2/сут) и кроликам (1.25 мг/м2/сут), т.е. при дозах, которые меньше клинических. У крыс препарат в дозе 590 мкг/м2 вызывал врожденные пороки (главным образом действуя на глаза, мозг, череп и позвоночник).
Побочное воздействие: Со стороны системы кроветворения: в ходе исследований по определению терапевтической дозы Гикамтина была обнаружена дозозависимая гематологическая токсичность. Признаков кумулятивной токсичности не отмечено, а все проявления гематологической токсичности были предсказуемы, обратимы и поддавались контролю.
Нейтропения выраженная, но обратимая (количество нейтрофилов [
Общие указания: Гикамтин следует применять под руководством врача, имеющего опыт работы с цитотоксическими препаратами.
Обычно при терапии Гикамтином для предотвращения негематологических побочных эффектов не требуется применения премедикации.
При работе с Гикамтином следует принимать следующие меры предосторожности: персонал должен быть обучен правилам приготовления растворов; не допускать беременных сотрудниц к работе с препаратом; при приготовлении растворов следует пользоваться защитной одеждой (в т.ч. маской, защитными очками, защитными перчатками); все предметы, использованные при работе с препаратом, относятся к категории предметов высокого риска, их следует помещать в мешки для высокотемпературной переработки, оставшуюся жидкость можно смыть большим количеством воды; при случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо немедленно промыть их обильным количеством воды.
Контроль лабораторных показателей
В процессе терапии Гикамтином необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, включая уровень тромбоцитов.
Использование в педиатрии
Применение Гикамтина у детей не рекомендуется, так как имеющиеся данные крайне ограничены.
Результаты экспериментальных исследований
В исследованиях in vitro было показано генотоксическое действие на лимфомные клетки мышей и лимфоциты человека; in vivo — генотоксическое действие на клетки костного мозга мышей.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
На фоне терапии Гикамтином необходимо соблюдать особую осторожность при управлении автомобилем или работе с механизмами, если сохраняются утомляемость и слабость.
Условия хранения: Препарат следует хранить в картонной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 30[0]C. Срок годности — 3 года.
Поскольку препарат не содержит противомикробных консервантов, после растворения лиофилизированного порошка полученный раствор следует использовать сразу или в течение не более 24 ч при условии хранения в холодильнике. Приготовленный раствор стабилен в течение 24 ч при температуре не выше 30[0]C.
Разбавленный раствор рекомендуется использовать в течение 24 ч после приготовления. Этот раствор стабилен в течение 24 ч при температуре не выше 25[0]C.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Состав и форма выпуска: Лиофилизированный порошок для инфузий: во флаконах объемом 5 мл по 5 шт. в упаковке.
1 фл.
топотекан4 мг
винная кислота, маннитол, соляная кислота, натрия гидроксид.