Фармакологическое действие: Противовирусный препарат, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК- и ДНК-зависимые реакции ДНК-полимеразы, разрушая каталитический центр фермента.
Действие невирапина не является конкурентным по отношению к нуклеозидам и трифосфатам нуклеозидов. Препарат не блокирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразу эукариотов (человеческая ДНК-полимераза [a], [b], [g] или [d]).
Взаимосвязь in vitro между чувствительностью вирусных частиц ВИЧ-1 к Вирамуну и подавлением репликации вируса ВИЧ-1 у человека не установлена. In vitro антивирусная активность невирапина была изучена на мононуклеарных клетках периферической крови, макрофагах — производных моноцитов и лимфобластных клетках.
In vitro наблюдается появление вирусных частиц ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью (в 100−250 раз) к невирапину. Генотипированием показано возникновение мутаций гена обратной транскриптазы ВИЧ. Скорость появления устойчивых вирусных частиц не изменялась при одновременном назначении невирапина и нескольких других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.
In vitro наблюдалось быстрое появление штаммов ВИЧ, обладающих перекрестной устойчивостью к ННИОТ. Существуют лишь ограниченные данные о перекрестной устойчивости вируса к ННИОТ и нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы.
Появление перекрестной устойчивости вируса к невирапину и ингибиторам протеаз ВИЧ маловероятно, т.к. эти препараты воздействуют на разные ферменты.
В экспериментальных исследованиях установлена эффективность «двойной» (невирапин+цидовудин) и «тройной» (невирапин+цидовудин+диданозин) терапии у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию и «тройной» (невирапин+цидовудин+диданозин) терапии у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию.
Фармакокинетика: Всасывание
После приема внутрь невирапин быстро всасывается (более 90%) у здоровых добровольцев и ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов. Абсолютная биодоступность у 12 здоровых взрослых после однократного приема препарата составила 93[+−]9% для таблеток 50 мг и 91[+−]8% для раствора для приема внутрь. После однократного приема 200 мг препарата Cmax достигалась через 4 ч и составляла 2[+−]0.4 мкг/мл (7.5 мкмоль). При курсовом назначении наблюдалось линейное увеличение Cmax невирапина в плазме в диапазоне доз 200−400 мг/сут.
Прием пищи, антацидов и других лекарственных препаратов, содержащих щелочной буферный компонент (например, диданозин) не оказывает влияния на всасывание невирапина.
Распределение
Невирапин является липофильным веществом и практически не ионизируется при физиологическом значении рН. После в/в введения здоровым взрослым предполагаемый Vd составлял 1.21[+−]0.09 л/кг, что подтверждает хорошее распределение невирапина в тканях человека. Хорошо проникает через плацентарный барьер и выводится с грудным молоком. Концентрация невирапина в спинномозговой жидкости составляет 45%([+−]5%) от концентрации в плазме.
При концентрации в плазме 1−10 мкг/мл связывается с белками плазмы на 60%.
При курсовом назначении (400 мг/сут) Cssmin составляла 4.5[+−]1.9 мкг/мл.
Метаболизм и выведение
Биотрансформируется с помощью печеночных микросомальных ферментов системы цитохрома P450, преимущественно изоферментами CYP3A с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов.
Выводится почками (около 80%) в виде конъюгированных с глюкуроновой кислотой метаболитов, в незначительных количествах — в неизмененном виде.
Было показано, что невирапин способен индуцировать микросомальные ферменты системы P450. Фармакокинетическая самоиндукция характеризуется приблизительно 1.5−2 кратным увеличением кажущегося клиренса невирапина при приеме внутрь 200 мг 2 раза/сут в течение 2−4 недель по сравнению с однократно принятой дозой. Самоиндукция также приводит к соответствующему уменьшению конечного T1/2 c 45 ч при однократном приеме до 25−30 ч при курсовом приеме 200−400 мг/сут.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетические параметры не меняются в зависимости от возраста (в интервале 19−68 лет) или этнической принадлежности. Vd у женщин несколько выше, чем у мужчин, но при однократных и многократных введениях препарата никаких связанных с полом значительных различий в концентрации невирапина не было выявлено.
При проведении фармакокинетических исследований у ВИЧ-1 инфицированных детей установлено, что AUC и Cmax повышались пропорционально увеличению дозы. После окончания всасывания концентрация препарата в плазме крови линейно снижалась с течением времени.
Клиренс невирапина в пересчете на массу тела достигал максимальных значений у пациентов в возрасте от 1 до 2 лет, затем снижался пропорционально возрасту. Клиренс невирапина у пациентов младше 8 лет был примерно в 2 раза ниже, чем у взрослых пациентов. T1/2 после достижения Css составил в среднем 25.9[+−]9.6 ч (для группы ВИЧ-1 инфицированных пациентов со средним возрастом 11 мес).
При длительном применении T1/2 в терминальную фазу меняется в зависимости от возраста и составляет у детей от 2 мес до 1 года — 32 ч, 1−4 лет — 21 ч, 4−8 лет  — 18 ч, старше 8 лет — 28 ч.
Дозировка: Взрослым назначают 200 мг 1 раз/сут ежедневно в течение первых 14 дней (вводный период, для того чтобы избежать риска развития сыпи), затем дозу увеличивают до 200 мг 2 раза/сут ежедневно (в комбинации по крайней мере с 2 антиретровирусными препаратами).
Детям в возрасте от 2 мес до 8 лет назначают 4 мг/кг массы тела 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем 7 мг/кг/сут 2 раза/сут. Рекомендуемая доза для детей в возрасте 8 лет и старше составляет 4 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем 4 мг/кг 2 раза/сут.
Максимальная суточная доза для пациента любого возраста составляет 400 мг.
Для профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку рекомендуют однократное введение Вирамуна беременной женщине во время родов в дозе 200 мг с последующим однократным пероральным введением новорожденному в течение 72 ч после рождения в дозе 2 мг/кг массы тела.
Пациентам, у которых во время 14−дневного вводного периода назначения Вирамуна (200 мг/сут) появилась сыпь, не следует проводить увеличение дозы до полного исчезновения сыпи.
Прием Вирамуна должен быть прерван у пациентов с умеренными или выраженными изменениями показателей функционального состояния печени (за исключением ГГТ) до тех пор, пока эти показатели не возвратятся к исходному уровню. После этого Вирамун можно снова назначать по 200 мг/сут. Последующее увеличение дозы (по 200 мг 2 раза /сут) следует проводить с большой осторожностью после продолжительного периода наблюдения за пациентом. При повторном появлении изменений показателей печени прием Вирамуна следует окончательно прекратить.
У пациентов, не получавших Вирамун более 7 дней, лечение возобновляют, начиная с дозы 200 мг/сут в течение 14 дней, затем увеличивают дозу до 200 мг 2 раза/сут.
Передозировка: Симптомы. Имеются сообщения о случаях передозировки невирапина в суточной дозе 800−1800 мг/сут с продолжительностью лечения до 15 дней. У пациентов при этом отмечался отек, узловатая эритема, утомляемость, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, образование инфильтратов в легких, сыпь, головокружение, рвота и потеря массы тела. После отмены препарата отмечено обратное развитие всех симптомов.
Лечение: отмена препарата. Антидот неизвестен.
Лекарственное взаимодействие: Не установлено клинически значимого взаимодействия между Вирамуном и аналогами нуклеозидов (цидовудин, диданозин, зальцитабин), ингибиторами протеаз (саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир).
Клинические данные о влиянии Вирамуна на фармакокинетику гормональных контрацептивов отсутствуют. Невирапин может снижать плазменные концентрации пероральных контрацептивов и других гормональных препаратов.
При одновременном применении кетоконазола и невирапина отмечается снижению AUC и Cmax кетоконазола. Также установлено, что кетоконазол повышает концентрацию невирапина в плазме на 15−28%. Поэтому не рекомендуется назначать кетоконазол и невирапин одновременно. При необходимости возможна замена кетоконазола другим противогрибковым препаратам с почечным путем выведения (например, флюконазолом).
Воздействие невирапина на фармакокинетику итраконазола не изучалось.
В фармакокинетическом исследовании минимальная устойчивая плазменная концентрация невирапина была выше у пациентов, принимающих одновременно Вирамун и циметидин.
В исследовании in vitro с печеночными микросомами человека показано, что образование гидроксилированных метаболитов невирапина не нарушается в присутствии дапсона, рифабутина, рифампина и триметоприма/сульфаметоксазола. Кетоконазол и эритромицин приводят к значительному уменьшению образования гидроксилированных метаболитов невирапина. Клинических исследований не проводилось.
При одновременном применении Вирамуна и рифампицина установлено, что рифампицин вызывал значительное снижение AUC и минимальной концентрации невирапина; при одновременном применении Вирамуна и рифабутина отмечается снижение концентрации невирапина. Однако в настоящее время имеется недостаточно данных для определения необходимости изменения дозы при одновременном назначении невирапина и рифампицина или рифабутина.
Показано, что Вирамун способен активировать ферменты цитохрома P450 (CYP3A и CYP2B6), в результате может снижаться плазменная концентрация используемых в комбинированной терапии препаратов, активно метаболизирующихся с помощью этих ферментов. Поэтому при одновременном применении с Вирамуном препаратов, метаболизирующихся CYP3A и CYP2B6, может потребоваться коррекция их дозы.
Следует отметить, что концентрация некоторых других веществ, являющихся субстрами CYP3A и CYP2B6, при назначении их совместно с Вирамуном, может быть снижена.
Вследствие особенностей метаболизма метадона, невирапин может снижать концентрацию метадона в плазме крови путем усиления метаболизма метадона в печени. У пациентов, получавших одновременно метадон и Вирамун, отмечены случаи развития наркотического синдрома отмены (при применении такой комбинации следует контролировать состяние пациента и корректировать дозу метадона).
Показания: лечение взрослых и детей, инфицированных ВИЧ-1 (в комбинации по крайней мере с 2 антиретровирусными препаратами);
профилактика передачи инфекции, вызванной ВИЧ-1, от матери к новорожденному (у женщин, не получавших антиретровирусного лечения во время родов).
Противопоказания: повышенная чувствительность к невирапину и другим компонентам препарата.
Беременность и лактация: Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось. Предварительные результаты продолжающегося в настоящее время исследования фармакокинетики, в котором 10 ВИЧ-1−инфицированных беременных женщин однократно получали 100 или 200 мг Вирамуна в среднем за 5.8 ч до родов, показали, что невирапин легко проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Применение Вирамуна при беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери преобладает над потенциальным риском для плода.
При необходимости применения Вирамуна в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
В экспериментальных исследованиях не выявлено тератогенного действия препарата. В исследованиях токсического воздействия невирапина на способность к размножению было выявлено достоверное снижение фертильности у самок крыс при его применении в дозах, обеспечивающих поступление препарата в системный кровоток, определенных на основании AUC, приблизительно эквивалентной таковой при применении Вирамуна в рекомендуемых клинических дозах.
Побочное воздействие: Дерматологические реакции: макулопапулезная эритематозная кожная сыпь, сопровождающаяся зудом или без него, возникающая на туловище, лице или конечностях (большинство случаев сыпи отмечается в течение первых 28 дней).
Аллергические реакции: лихорадка, артралгия, миалгия, лимфаденопатия, сопровождающиеся одним или несколькими из ниже перечисленных симптомов: гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения, нарушение функции почек и симптомы, свидетельствующие о поражении других внутренних органов. В некоторых случаях отмечались анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (в редких случаях приводившие к летальному исходу).
Со стороны пищеварительной системы: изменения лабораторных показателей функционального состояния печени (повышение активности ГГТ /наиболее часто/, АЛТ, АСТ, ЩФ и уровня общего билирубина). Сообщалось о случаях развития желтухи, а также выраженных или угрожающих жизни гепатотоксических реакций (в т.ч. фульминантного гепатита). Также отмечались тошнота, рвота, диарея, боли в животе.
Со стороны системы кроветворения: гранулоцитопения (чаще у детей).
Со стороны ЦНС: повышенная утомляемость, головная боль, сонливость.
Прочие: лихорадка, миалгия.
Общие указания: В настоящее время отсутствуют данные о фармакокинетике и режиме дозирования у пациентов с выраженными нарушениями функции печени, почечной недостаточностью или у пациентов, находящихся на гемодиализе.
Следует учитывать, что при применении Вирамуна в качестве монотерапии, быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов к препарату. Поэтому Вирамун необходимо назначать в комбинации, по крайней мере, с 2 антиретровирусными препаратами (предпочтительно такими, которые ранее больным не применялись).
Прием Вирамуна следует прервать, если у пациентов отмечается появление сыпи, аллергических реакций. Поэтому пациенты должны быть информированы о том, что при появлении каких-либо изменений кожных покровов, следует немедленно обратиться к лечащему врачу. Пациенты должны быть предупреждены о недопустимости увеличения дозы до момента полного исчезновения дерматологических реакций в случае их появления в первые 14 дней лечения.
Следует учитывать, что при приеме Вирамуна возрастает риск развития гепатотоксических реакций и фульминантного гепатита (особенно в первые недели приема препарата). Поэтому прием Вирамуна следует прекратить при появлении изменений показателей функции печени до тех пор, пока эти показатели не возвратятся к исходному уровню. При повторном появлении этих изменений прием Вирамуна должен быть окончательно прекращен.
Пациенты, имеющие перерыв в приеме Вирамуна более 7 дней, должны при его повторном назначении начинать прием препарата с вводного периода.
Эффекты препарата при его длительном приеме в настоящее время не известны.
Прием Вирамуна не уменьшает риск передачи ВИЧ-1 при половом контакте.
В период применения препарата рекомендуется применение барьерных методов контрацепции.
Пациенты должны быть информированы о необходимости ежедневного приема Вирамуна. Доза препарата не должна изменяться без консультации с врачом. Если прием очередной дозы был пропущен, следует принять следующую дозу как можно скорее. Не допускается удвоение пропущенной дозы.
При одновременном применении Вирамуна и гормональных контрацептивов следует контролировать эффективность последних.
Контроль лабораторных показателей
Следует проводить динамический контроль функционального состояния печени, особенно в течение первых 6 мес.
Результаты экспериментальных исследований
В исследованиях, проведенных на лабораторных животных, не выявлено мутагенного и кластогенного действия в серии экспериментов in vitro и in vivo, включая оценку генных мутаций у микроорганизмов (тесты Эймса у сальмонелл и кишечной палочки), исследование генных мутаций клеток млекопитающих в культуре клеток яичника китайского хомяка (СНО), цитогенетические пробы, использующие СНО клеточную культуру и микроядерную пробу костного мозга мыши после приема препарата внутрь.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Вирамуна у детей не установлены.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Специальных исследований по влиянию препарата на способность к управлению автомобилем и машинным оборудованием не проводились. Однако имеются сообщения о возникновении сонливости при использовании невирапина. При возникновении сонливости пациентам, принимающим Вирамун, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и машинным оборудованием.
Условия хранения: Препарат следует хранить при комнатной температуре. Срок хранения для таблеток — 3 года. Срок хранения для суспензии — 2 года.
Контейнеры с таблетками следует хранить плотно закрытыми.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Состав и форма выпуска: Таблетки: в упаковке 60 и 100 шт.
1 таб.
невирапина ангидрат200 мг
авицел, лактоза, поливидон 25, примогель, аэросил 200, магния стеарат.
Суспензия для приема внутрь: 240 мл во флаконе.
5 мл
невирапина ангидрат50 мг
карбомер, метил парагидроксибензоат, пропил парагидроксибензоат, сорбитол, сахароза, полисорбат 80, натрия гидроксид, вода дистиллированная.