Атеросклероз больше чем воспаление

Страсти улеглись, и теперь, спустя почти двести лет после впервые высказанной Rayer гипотезы о существовании связи между атеросклерозом и воспалением, никто в ее справедливости не сомневается [4, 8]. В знаменитой Robbins Pathologic basis of disease (2000), по которой учится большинство врачей Запада, декларируется: «Атеросклероз есть хронический воспалительный ответ артериальной стенки, инициированный некоторыми формами повреждения эндотелия».

Далеко не все в приложениях теории воспаления к атеросклерозу очевидно, многое непонятно, еще больше спекуляций. Но сам факт признания явления эпохальный. Он объясняет смелые гипотезы и накопившиеся эмпирические факты, в том числе в успехах лечения больных. С ним связаны надежды и планы на более успешное продвижение в ближайшем будущем.

Новая философия атеросклероза настолько важна для повседневной практики врача, что обойти это событие не представляется возможным. В публикации осуществлена попытка резюмировать последние достижения в этой области, равно, как с теоретических позиций, так и с точки зрения их клинических приложений. На актуальности проблемы, надеюсь, нет необходимости останавливаться. Она близка каждому врачу.

 

1.Атеросклероз в свете теории воспаления
Вне всякого сомнения, атеросклероз — воспаление. Воспаление потому, что все связанное с «типичным» субстратом атеросклероза — атеросклеротической бляшкой — есть двуединый процесс повреждения и реакции на него. Не существует другой защитной компенсаторно-приспособительной реакции на повреждение, как воспаление.

1.1 Ключевое звено в атеросклеротическом воспалении
Ключевым в атеросклеротическом воспалении многими считается снижение рецепторного поглощения клетками липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) из-за блокады, уменьшения числа рецепторов и др. причин [3]. Его прямые следствия — накопление в крови и тканях, прежде всего в стенке артериальных сосудов, ЛПНП с дефицитом в клетках эссенциальных полиненасыщенных жирных кислот.

Дефицит эссенциальных полиненасыщенных жирных кислот в клетках возникает потому, что их транспортной системой являются именно ЛПНП и эта система по совокупности обстоятельств становится несостоятельной. На падение поступления в клетки эссенциальных полиненасыщенных жирных кислот в них компенсаторно синтезируется собственная, но только эйкозатриеновая кислота, и, как результат, не противовоспалительные, но провоспалительные лейкотриены [3].

Накапливающиеся в избыточном количестве ЛПНП могут быть метаболизированы, главным образом, через фагоцитоз моноцитами крови и тканей (макрофаги, купферовские клетки печени). Для этого необходимо их предварительное модифицирование с последующим возможным связыванием с иммуноглобулинами. Этот процесс требует участия нейтрофильных лейкоцитов, которые через «метаболический взрыв» (возможен при достижении в крови критического числа нейтроф илов) высвобождают большое число активных радикалов, участвующих в реакциях перекисного окисления липидов. Именно этими реакциями, системой комплемента и путем изменения числа связанных с рецепторами сиаловых кислот, в конечном итоге, обеспечивается окисление накапливаемых в крови липопротеидов. В лизосомах моноцитов происходит протеолиз этих структур, но гидролизовать их они не могут. Для этого требуется, чтобы на мембране моноцитов имелись соответствующие рецепторы. Негидролизованные структуры накапливаются вначале в лизосомах, далее занимают цитоплазму моноцитов («пенистые» клетки), нарушают их функции и, в конечном итоге, предопределяют гибель. Провоспалительные лейкотриены и продукты аутолиза погибших клеток — хорошая основа для развития и самоподдержания атеросклеротического воспалительного процесса, если принять во внимание «притягательность» артериальной стенки для ЛПНП. Именно здесь, в стенке артерий от эластического до мышечного типов, они преимущественно накапливаются, и именно здесь разворачиваются самые важные в атеросклерозе события [4].

1.2 Когда транспортная система ЛПНП несостоятельна?
Причин несостоятельности системы ЛПНП много.
Одна из распространенных — нарушение соотношения числа апопротеинов апоВ-100 с числом других структур ЛПНП. Полагают, что когда соотношение равно 10:1, ЛПНП принимают конформацию, позволяющую апоВ-100 лиганду занимать активное положение и взаимодействовать с апоВ-100 рецепторами клеток. Такие ЛПНП получили название ЛПНП-б. Когда отношение меньше 10:1, ЛПНП имеют большие размеры и более низкую плотность (ЛПНП-а), их лиганды не занимают в них активного положения и не взаимодействуют с апоВ-100 рецепторами клеток. Если оно больше 10:1, ЛПНП (ЛПНП-в) становятся меньшими по размерам и более плотными, лиганд снова не взаимодействует с апоВ-100 рецептором клеток. Получается, транспортная система ЛПНП несостоятельна всегда, если он не ЛПНП-б [4].
Другие возможные причины несостоятельности связаны с проблемами рецепторов, вторичных переносчиков, модификацией ЛПНП в крови и тканях самыми разными факторами. В том числе и обсуждаемым ниже, в связи с другими механизмами, инфекционным фактором.
Преобладание в крови ЛПНП-а — проявление приобретенной, и ЛПНП-в — генетически детерминированной (гомо-, гетерозиготной) дислипопротеидемии. Риск приобретенной блокады рецепторного поглощения клетками ЛПНП также опосредованно связан с теми или иными генетическими проблемами иммунологического и/или метаболического гомеокинезиса. Эта тема достаточно хорошо разработана, чтобы на ней более останавливаться [3].

1.3 Хемоаттрактанты для клеточной фазы атеросклеротического воспаления
Одна из наиболее важных фаз «локального» (в артериальных сосудах) атеросклеротического воспаления, с которым связан ы формирование, развитие и исходы атеросклеротической бляшки, — это клеточные реакции. Они формируют пролиферативный пул на месте воспаления и фактически создают всю конструкцию бляшки [4].
Клетки эти не «местного» происхождения и мигрируют в зону интереса по механизмам положительного хемотаксиса. Факторами положительного хемотаксиса выступают продукты распада разрушенных «пенистых» моноцитов, а также секретируемые ими и эндотелиоцитами интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-альфа, др. цитокины. Первыми на них реагируют моноциты, лимфоциты и, частично, нейтрофилы крови, гладкомышечные клетки артериальных сосудов. Задача цитокинов не ограничивается хемоаттрактантными свойствами, они еще стимулируют синтез гепатоцитами белков острой фазы.
Аттрактантами для воспалительных клеток являются также отложения в сосудах самих модифицированных ЛПНП, которые, к тому же, могут регулировать экспрессию генов для колониестимулирующего фактора макрофагов. Это способствует увеличению воспалительного ответа в сосудистой стенке. В свою очередь, специфические медиаторы воспаления повышают связывание ЛПНП с эндотелием и гладкомышечными клетками, усиливают транскрипцию гена-рецептора ЛПНП. Получается, воспалительный цикл, модификация липопротеидов и дальнейшее атеросклеротическое воспаление в сосудистой стенке являются «заложниками» модифицированных ЛПНП.
Локальное повреждение в стенке артерии запускает далеко не локальные процессы, и это естественно. Локальное повреждение не может быть локальной проблемой. Одно из ключевых звеньев «глобализации» — факторы хемотаксиса.

1.4 Происхождение пролиферативного пула клеток атеросклеротической бляшки
Пролиферативный пул клеток атеросклеротической бляшки претерпевает фазовые изменения. Наиболее ранние и короткоживущие — нейтрофилы, базофилы, эозинофилы (тучные клетки в тканях), далее — моноциты (макрофаги), фибробласты, иммунокомпетентные Т- и В-лимфоциты (плазматические клетки), гладкомышечные клетки. Функция первых — «утилизация» продуктов разрушения на месте повреждения и остальных — формирование, созревание и организация соединительнотканного остова бляшки.
Нейтрофилы, моноциты, иммунокомпетентные клетки приходят на место повреждения из периферической крови. Они или их предшественники (для иммунокомпетентных, ряда других клеток) имеют костномозговое происхождение. Такой же природы оказываются и фибробласты, в которые трансформируются мигрирующие сюда по хемотаксису костномозговые полипотентные клетки-предшественницы.
Получается, в атеросклеротическом процессе, конструировании отдельно взятой атеросклеротической бляшки «задействована» вся система клеток крови, начиная с системы стволовых клеток. Потому, что это происхождение имеют почти все клетки-участницы воспалительного процесса в бляшке, от макрофага до фибробласта.

1.5 Природа и судьба атеросклеротической бляшки
Атеросклеротическая бляшка — инкапсулированный холестерин сосудистой стенки. Не имея возможности его метаболизировать и вывести, организм вынужден использовать механизм инкапсуляции. Бляшка — это липидное ядро в соединительнотканной оболочке. Оболочка — продукт воспаления и представлена основным веществом, коллагеновыми и др. волокнами, клеточными элементами. Клеточный пул на разных фазах формирования бляшки разный. В зрелой бляшке преобладают гладкомышечные клетки, меньше представлены клеточные элементы фибробластического ряда, иммунокомпетентные клетки.
Судьба у бляшки, более точно, у оболочки бляшки, трудная. Ее интимальная часть, так называемый фиброзный купол («шапка»), вместе с размещенными над ним эндотелиоцитами испытывает динамические пульсирующие напряжения от воздействия потока крови. В этих условиях соединительнотканный каркас оболочки быстро стареет и нуждается в постоянном интенсивном обновлении. Это возможно только за счет активно обменивающегося пролиферативного пула соединительнотканных клеток, что в организованной оболочке представляется довольно сложным. Свою «лепту» вносит отнюдь не инертный материал липидного пятна. Эндотелиоцитам на такой подложке не «уютно» и все время существует высокий риск деэндотелизации. Возникающие к тому же в постоянно реконструируемой бляшке внутренние напряжения вместе с совокупностью отмеченных и других возможных факторов — реальная основа ее дестабилизации. Ее последствия — деэндотелизация и разрыв фиброзного купола с выбрасыванием в кровоток содержимого ядра и микроэмболизацией, развитие тромботических процессов на интимальной поверхности поврежденной бляшки с тромбоэмболиями, исходом в некроз кровоснабжаемых тканей. Факторов, определяющих последствия разрыва бляшки, множество, наиболее важными среди которых являются локализация, размер, возраст. В тромботических процессах важную роль играют тромбоциты, их гликопротеиновые IIb/IIIa рецепторы, принадлежащие к надсемейству интегринов адгезирующих рецепторов. Они присутствуют на поверхности тромбоцитов во время их активации и тромбообразования [2]. В благоприятных условиях разрушившаяся и освободившаяся, полностью или частично, от липидного ядра бляшка заживает все через те же механизмы воспаления.

1.6 Атеросклероз или «жизнь на пороховой бочке»
Атеросклероз, в свое время убеждал, и не без серьезных на то оснований, И.В. Давыдовский [1], является естественным возрастным процессом, которого не миновать никому. Речь идет только о скорости развития и тяжести его и его же осложнений. Атеросклероз — все новые бляшки, каждую из которых потенциально ожидает описанная предыдущим пунктом участь. При всей возможной фатальности неблагоприятного исхода подавляющее большинство бляшек проходят описанный цикл бессимптомно. Если атеросклероз — это рождение новых и безысходный жизненный цикл каждой бляшки с опасностью катастрофических последствий разрушения, становится очевидной роль для качества и продолжительности жизни лежащего в его основе воспаления. Воспаления стабилизирующего, продлевающего и делающего менее заметным на организменном уровне жизненный цикл бляшки. При участии других компенсаторных механизмов, разумеется.

 

1.7 Атеросклероз, системная и локальная гемодинамика
Тема более, чем понятна, чтобы специально останавливаться. С атеросклеротической бляшкой связывают разного рода локальные нарушения кровообращения, вплоть до фатальных, с исходом в инфаркт миокарда, мозговой инсульт, внезапную смерть. На чем хотелось акцентировать внимание, — большинство клинически «немых» бляшек псевдонемые. Почему-то не обращается внимание, что на кровообращение влияют не одна, а ансамбли бляшек.

1.8 «Слабое звено», или почему привлекательна вирусная гипотеза атеросклеротического воспаления
Наибольшие испытания приходятся на незрелый возраст — систему вечно юных стволовых и полипотентных клеток, формирующих пролиферативный пул атеросклеротических бляшек. Им более всего и достается. Именно они являются главной мишенью при вирусных заболеваниях. Наиболее показательны наиболее же тяжелые заболевания, такие как вирус гепатита С, В, СПИД, верифицированной вирусной этиологии формы лейкоза. С таким же успехом эти клетки прямо или опосредованно модифицируют вирус герпеса, цитомегаловирус, др. «Инфицированная» стволовая клетка через клонирование порождает себе подобные клоны «инфицированных» клеток.

«Мягким» нарушением функций системы стволовых клеток могут быть «дефектные» зрелые клеточные формы, формирующие пролиферативный пул воспалительного процесса, в том числе в атеросклеротических бляшках. Так закладываются основы хронического, воспалительной природы, атеросклероза. Какой клон каким вирусом «инфицирован», как это отражается на функциях порождаемого им пролиферативного пула клеток атеросклеротической бляшки, зависит от многих факторов, прежде всего, свойств самого вируса. Важно понимать, что формирование клеточных пулов разных атеросклеротических бляшек может происходить из разных клонов, и каждая из них несет «печать» именно данного клона. Новый клон привносит свою лепту на этапе ремоделирования бляшки, в том числе и по следам разрушения.
Вирусное «инфицирование» не ограничивается стволовой клеткой крови и ее производными, в том числе активно пролиферирующими непосредственно в атеросклеротической бляшке (ее фиброзной капсуле), но распространяется и на гладкомышечные и эндотелиальные клетки.
Получается, не проходит моноэтиологическая вирусная теория атеросклероза. С данным вирусом возможно именно данное обострение, которое затем, в цепи причинно-следственных отношений, может затеряться на годы, если не навсегда.

1.9 Атерогенез и микробный фактор
В атероматозных повреждениях артерий, равно как и других тканях, находят также разные микробы, наиболее часто — стрептококк, стафилококк, Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori [5, 6]. При том, что повышенный титр антител к этим организмам используют даже как предвестник осложнений атеросклеротического процесса, прямого доказательства, что они вызывают атеросклеротические повреждения, нет. Тем не менее, присоединение инфекции утяжеляет атеросклероз. С нею связаны серьезные метаболические и иммунные нарушения, с которыми вполне ожидаемы осложнения лежащего в его основе воспаления. Эрозированная поверхность разрушившейся бляшки также может быть «хорошим» местом для присоединения инфекции.
Тема должна рассматриваться шире, так как и другая, например, грибковая, инфекция предусматривает развитие воспаления, что не может не отразиться на атеросклеротическом процессе.

1.10 Циклический характер атеросклероза
Атеросклероз — это хроническое воспаление с волновыми новыми повреждениями и формированием новых бляшек. Но и в отдельно взятой бляшке воспаление более чем часто носит волновой характер, которое есть суть именно хроническое. Каждая дестабилизация — потребность в восстановительных процессах, реализуемых исключительно механизмами воспаления. Хорошо известное сезонное обострение обусловленных атеросклерозом заболеваний, например, все того же коронарного синдрома, не результат ли воспалительной его природы? Овладение волновым характером течения атеросклероза является основой для более рационального ведения пациента.

1.11 Атеросклероз и другие заболевания воспалительной природы
Если речь касается острых — могут оказывать возмущающее влияние на атеросклероз. Могут, однако, и обусловить более быстрое и качественное разрешение воспалительного процесса в отдельно взятых бляшках. Все определяется конкретными обстоятельствами. Если речь о хронических — в их основе всегда нарушения воспаления, наиболее часто его иммунных механизмов, и потому более глубокие нарушения в атеросклеротическом процессе. На серьезные размышления наталкивают системные заболевания соединительной ткани, при которых пациенты вынуждены систематически прибегать к использованию противовоспалительных препаратов [4]. У этих пациентов при всей серьезности конкретного системного заболевания клинические проявления атеросклероза в большинстве своём более гладкие.

1.12 Маркеры атеросклеротического воспаления
Если атеросклероз есть воспаление, его визитная карточка — маркеры воспаления. Маркеров этих много, наиболее доступные из них в многообразии клинико-лабораторных, биохимических, иммунных показателей крови. В воспалении, в зависимости от тяжести, фазового развития, маркеры его претерпевают соответствующие изменения. Точно так же и при атеросклеротическом воспалении. При том, что нейтрофильные лейкоциты мало представлены в атеросклеротических бляшках, в крови они одни из самых активных участников метаболизирования ЛПНП. Их функциональное состояние определяется активностью атеросклеротического процесса и отражает эту активность. Маркеры функционального состояния нейтрофилов крови — показатели перекисного окисления липидов, из которых наиболее часто определяемые — малоновый диальдегид и диеновые конъюгаты [3]. Как и должно быть, в фазу обострения атеросклероза они возрастают.
В ответ на секрецию воспалительными клетками формирующихся бляшек интерлейкина-6, других факторов гепатоциты синтезируют протеины, получившие название белков острой фазы [4, 7]. Степень повышения их содержания в крови тесно связана с общей площадью формирующихся на момент исследования атеросклеротических бляшек, потому также отражает текущие особенности атеросклеротического, воспалительного по природе, процесса. Наиболее известны С-реактивный белок, гаптоглобин, фибриноген, сывороточный амилоид А. Сегодня достаточно много публикаций, посвященных мониторингу, например, С       -реактивного белка при атеросклерозе, снижение которого при лечении статинами считают одним из важнейших показателей их высокой клинической эффективности. Закономерное в этих условиях комплексирование белков острой фазы с липопротеидами порождает провоспалительные свойства последних, чем еще более обостряется атеросклеротический процесс. Липопротеиды, в дополнение к белкам острой фазы, сами становятся по этим обстоятельствам и маркерами активности атеросклеротического воспаления.
Естественность иммунных нарушений, одно из проявлений которых — формирование комплексов ЛПНП+IgG, предполагает изменения клеточного и гуморального иммунитета, которые обязательно наблюдаются.
Получается, как тому и должно быть, при атеросклерозе имеют место изменения характерных для воспаления маркеров, в том числе и в периферической крови. Эти изменения четко привязаны к фазовому течению атеросклероза, периодам его обострений и ремиссий, определяются общей массой вовлеченных в воспалительный процесс сосудов, другими признаками.

Принятие гипотезы о воспалительной природе атеросклероза имеет решающее значение для клиники. Прежде всего, в работе с пациентом мы не можем пройти мимо: i) аллергологического и иммунологического анамнеза, особенно что касается темы вакцинации, оценки общей (неспецифической) и иммунологической реактивности,
ii) «воспалительного» анамнеза в широком понимании этого слова, от острых инфекционных до системных аутоиммунных заболеваний соединительной ткани, существующих «локальных» очагов хронической инфекции, включая аллергизирующие грибковые и микробные процессы,
iii) возможных сезонных обострений атеросклеротического процесса и их связи с динамикой неспецифической и специфической иммунологической реактивности,
iv) немотивированного повышения активности или содержания маркеров воспалительного процесса в крови, например, так хорошо знакомого С-реактивного белка, особенно что касается их динамики и связи с общим состоянием здоровья.

Эта диагностическая задача становится не столько более серьезной, сколько более продуктивной, и строится на соотнесении друг с другом привычных при атеросклерозе показателей нарушения холестеринового обмена с традиционно используемыми нами в ежедневной практической работе, все еще больше «по другому назначению», маркерами воспалительного процесса.
Более осознанными становятся наши вмешательства в здоровье пациента, развитие и последствия имеющего у него место атеросклеротического процесса. Рекомендации по изменению образа жизни — теперь это не только акценты на факторах риска атеросклероза, гиполипидной диете, физической активности, но и на повышении общей и иммунологической реактивности.
Большее внимание начинаем уделять аллергологическому и воспалительному анамнезу, очагам инфекции, воспалительным явлениям в широком смысле этого слова. Санация очагов инфекции и ее целенаправленное лечение становятся составным звеном в медикаментозном менеджменте пациента с атеросклерозом. Признание важной роли нарушений холестеринового обмена в интимных механизмах лежащего в основе атеросклероза воспаления заставляет нас быть, как никогда, настойчивыми в дополнении диетических рекомендаций лекарственными вмешательствами, с использованием статинов в первую очередь. Для меня сигналы к более активному назначению статинов — любое обострение атеросклеротического процесса, а не только нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда, где их эффективность особенно ярко показана. В том, что статины понижают в крови пациентов с атеросклерозом содержание С-реактивного белка, нас уже убедили весьма серьезными рандомизированными многоцентровыми исследованиями. А еще статины — это своего рода антибиотики (в широком понимании этого термина). Не связана ли их эффективность с влиянием на иммунитет при атеросклерозе? Связана,- важной иммуномодуляцией воспаления. Необходимо, наверное, акцентировать внимание, что недавно проведенными исследованиями показана эффективность макролидов при обострении атеросклеротического процесса и эти результаты породили серию целенаправленных исследований. Скоро будем знать, насколько способствуют улучшению течения атеросклероза антибиотики.
По-другому воспринимается и высокая эффективность ацетилсалициловой кислоты в уменьшении риска развития таких осложнений атеросклероза, как нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда, мозговой инсульт, др. Если в этих ее эффектах преобладает именно противовоспалительное действие (а как по-другому можно стабилизировать воспалительный процесс в бляшке?), возникает вопрос, почему именно она? Не более ли правильно переориентироваться на противовоспалительные препараты, селективно блокирующие циклооксигеназу-2, с которой связывают все беды воспаления. Препараты с высокой блокирующей циклооксигеназу-1 активностью, первым среди которых как раз и есть ацетилсалициловая кислота, имеют много побочных реакций и к ним в ревматологической клинике относятся все более и более сдержанно. В СНГ появились селективные блокаторы циклооксигеназы 2, и важно, назначая их больным по ревматологическим показаниям, отслеживать как их действие будет сказываться и на течении атеросклероза. Есть все основания ожидать, что вполне положительно.

3.Возможно ли радикальное решение проблемы?
Признание за атеросклерозом одной из форм хронического воспаления позволяет ответить на вопрос. Знаем хорошо- хронические воспалительные заболевания — почти что судьба, на всю жизнь. Знания эти не с пессимистической начинкой, ибо дают очень важные инструменты повышения качества и продолжительности жизни пациентов через те же инструменты оптимального вмешательства в воспалительный процесс. Предыдущим разделом я постарался показать, как признание атеросклероза воспалением позитивно влияет на понимание его клиники, от диагностики и прогнозирования до лечения и профилактики. Этого мало?

Основные литературные источники
1. Давыдовский И.В. Патологическая анатомия и патогенез болезней человека М. (1956).
2. Лутай М.И. Разрыв атеросклеротической бляшки и его последст вия. Можно ли предотвратить коронарную катастрофу? Укр. кард. журн., 2 (2001).
3. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса. Русск. мед. журн., 5 (1999).
4. Epstein F.H. Atherosclerosis — an inflammatory disease.The New Engl. J. of Med., v. 340, n. 2, (1999).
5. Folsom A.R., Nieto J., Sorlie P., Chambles E., Gracham D.Y. Helibacteria pylori seropositivity and coronary heart disease incidence. Circulation, v 1. (1998).
6. Gupta S., Camm J. Chronic infection in the etiology of atherosclerosis — the case for Chlamidia pneumoniae. Clin. Сardiol., v. 20 (1997).
7. Mendall M.A., Patel P., Ballan L., Strachan D., Nithfield T.C. C-reactive protein and its relation to cardiovascular risk factor: a population based cros-section study. Brit. Med. J., v. 312 (1996).
8. Ridker P.M. Inflammation, infection and cardiovackular risk: How good in clinical evidence? Circulation, v. 98 (1998).

 

 

 

По материалам: Medicus Amicus