Сегодня 13 апреля 2024
Медикус в соцсетях
 
Задать вопрос

ЗАДАТЬ ВОПРОС РЕДАКТОРУ РАЗДЕЛА (ответ в течение нескольких дней)

Представьтесь:
E-mail:
Не публикуется
служит для обратной связи
Антиспам - не удалять!
Ваш вопрос:
Получать ответы и новости раздела
25 мая 2002 00:00   |   Л.Н. Хахалин - д.м.н., профессор. г. Москва

Вирусы простого герпеса у человека

Основные сокращения, принятые в тексте
ВВЗ — Вирус варицелла-зостер
ВГЧ — Вирус герпеса человека
ВПГ — Вирус простого герпеса
ВЭБ — Вирус Эпштейна—Барра
ЦМВ — Цитомегаловирус
Таблица 1. Наиболее часто используемые “топические” диагнозы острых и рецидивирующих герпес-вирусных инфекций
Локализация инфекции
“Топический” диагноз
Лор-органы и пищевод
Стоматит, гингивит, фарингит, эзофагит
Органы зрения
Кератит, конъюнктивит, ирит, иридоциклит, неврит зрительного нерва, оптикомиелит
Урогенитальные органы
Уретрит, цистит, цервицистит, вагинит
Нервная система
Менингит, энцефалит, менингоэнцефалит, радикулит, миелит, менингоэнцефалорадикулит, поражения бульбарных нервов
Внутренние органы
Трахеобронхит, пневмония, гепатит, панкреатит
Таблица 2. “Этиологическая” классификация острых и рецидивирующих герпес-вирусных заболеваний человека
Этиология
Типичная локализация
Клинические диагнозы
Вирус простого герпеса (ВПГ) 1 или 2 типа
Лицо, конечности, промежность, слизистые, оболочки и вещество головного мозга, органы зрения, наружные и внутренние генитальные органы, висцеральные органы, генерализованные поражения
Герпес кожи, герпес слизистых, нейрогерпес, офтальмогерпес, генитальный герпес, интерстициальная пневмония, герпетиформная экзема Капоши
Вирус варицелла-зостер (ВВЗ)
Лицо, конечности, туловище, органы зрения, спинальные ганглии
Ветряная оспа, офтальмогерпес, опоясывающий лишай, постгерпетическая невралгия
Цитомегаловирус (ЦМВ)
ЦНС, лимфатическая и иммунная системы
Цитомегалия, врожденная цитомегалия, гепатит, доброкачественная лимфома, интерстициальная пневмония
Вирус Эпштейна—Барра (ВЭБ)
Лимфатическая и иммунная системы
Инфекционный мононуклеоз, лимфаденопатия, лимфома Беркита, волосатоклеточный лимфолейкоз
Вирус герпеса человека (ВГЧ) 6,7 или 8 типа
Кожа, слизистые, иммунная система
Розеола новорожденных (ВГЧ 6), саркома Капоши (ВГЧ 8)

Клинические проявления ВПГ-инфекций

ВПГ-поражения кожи и слизистых [1]

Герпес простой (пузырьковый лишай) кожных покровов и слизистых оболочек – наиболее часто встречающееся в популяции заболевание. Первые проявления заболевания могут возникнуть в любом возрасте, однако так называемый первичный герпес чаще наблюдается у детей и лиц молодого возраста через 2–4 нед после контакта с вирусом и характеризуется выраженной симптоматикой. Клинические проявления рецидива, как правило, менее выражены.
Особенности местной клинической симптоматики в определенной степени зависят от локализации герпетических высыпаний. Так, при герпесе рук высыпания обычно представлены плотными, единичными, болезненными пузырьками на ладонной поверхности или боковых дистальных поверхностях пальцев и вокруг ногтей. Такая локализация высыпаний нередко встречается у медицинских работников, работающих с больными герпесом.
При герпетической инфекции может поражаться любой участок кожи и слизистых оболочек. Типичной локализацией простого герпеса является кожа лица: окружность рта, особенно углы, красная кайма губ (herpes labialis), крылья носа (herpes nasalis); несколько реже поражаются кожа щек, ушных раковин, лба, век. Нередко наблюдаются высыпания элементов герпеса на коже гениталий, ягодиц, бедер, поясницы, пальцев рук; возможна и другая локализация.
За 1–2 дня до появления эритемы и пузырьков обычно отмечаются субъективные ощущения в виде болей, жжения, зуда, покалывания, чувства дискомфорта на тех же дерматомах.
В первые дни болезни, особенно при первичном поражении, местным проявлениям предшествуют признаки общей интоксикации: повышение температуры тела, недомогание, мышечные, суставные и головные боли. Иногда они появляются одновременно с пузырьками.
Типичная клиническая картина заболевания характеризуется появлением отечной эритемы различной степени интенсивности. На фоне этой эритемы быстро появляются сгруппированные пузырьки (везикулы) диаметром от 1 до 3–4 мм с напряженной покрышкой и серозным прозрачным содержимым. Количество таких везикул значительно варьирует – от единичных элементов до нескольких десятков. Изредка сливаясь, они образуют плоские, напряженные, многокамерные пузыри. Через несколько дней содержимое пузырьков мутнеет, они вскрываются и образуются эрозии с мелкофестончатыми очертаниями. Через 3–5 дней на месте спавшихся пузырьков и эрозий образуются медово-желтые рыхлые корочки, после отпадения которых происходит эпителизация. При обычном течении герпеса процесс продолжается 1,5–2 нед, однако изредка удлиняется до месяца.
Одним из составляющих симптомокомплекса герпетического поражения кожи и слизистых оболочек является вовлечение в процесс регионарной лимфатической системы. Уже с первых дней болезни отмечается увеличение размеров лимфатических узлов, они становятся тестовато-упругой консистенции и весьма болезненны.
Рецидивы простого герпеса возникают с разной частотой–от 1–2 раза в год до нескольких в месяц. Провоцирующими факторами рецидивов часто служат другие инфекционные заболевания, сопровождающиеся лихорадкой, холодные или для некоторых людей определенные сезоны года, переохлаждение, УФ-облучение, психические или физические стрессы, острые дисфункции или циклические (менструации) изменения гормонального статуса.
Высыпания пузырьков при простом герпесе могут появиться на слизистых оболочках рта, глотки, верхнем небе, деснах, миндалинах, конъюнктиве, половых органах. Характерным элементом поражения слизистой оболочки полости рта является афта, возникающая на фоне катарального воспаления слизистой.
Проявления острого герпетического (острого афтозного) стоматита и гингивостоматита типичны для поражения слизистых оболочек. Заболевание, как правило, чаще всего является клинической манифестацией первичного инфицирования ВПГ, встречается чаще у детей, но и нередко наблюдается у взрослых. Герпетический гингивостоматит может развиваться в период прорезывания зубов у детей или после хирургических манипуляций в полости рта и удаления зубов у взрослых.
Заболевание протекает по типу острого инфекционного процесса с повышением температуры тела и выраженными нарушениями общего состояния. В течение заболевания выделяют 4 периода: продромальный, катаральный, период высыпаний и период регресса. По тяжести процесса различают легкую, средней тяжести и тяжелую формы.
У части людей на фоне специфического или системного иммунодефицита заболевание принимает рецидивирующий, а изредка хронический характер. На фоне иммунодефицита герпес-вирусная инфекция чаще всего проявляется перманентным присутствием трудно поддающихся лечению эрозивно-язвенных очагов поражения.
Среди клинических форм поражения кожи и слизистых оболочек ВПГ выделяют следующие, в том числе и нетипичные: диссеминированную, мигрирующую, геморрагическую, некротическую, зостериформную, эрозивно-язвенную, отечную, абортивную.
Особенность диссеминированной формы герпеса – появление двух и более типичных очагов герпетических элементов на отдаленных друг от друга участках кожи. При этом отмечается синхронность клинических проявлений.
Для мигрирующей разновидности герпеса характерно изменение локализации высыпаний при каждом новом рецидиве заболевания. Термин “геморрагическая форма” употребляют в случае, если вместо серозного появляется кровянистое содержимое пузырьков. Геморрагическая форма часто сочетается в дальнейшем с развитием некроза и изъязвлений, формированием рупиоидных слоистых корок и последующим рубцеванием тканей.
Зостериформная разновидность простого (пузырькового) лишая характеризуется расположением высыпаний в зоне проекции того или иного нерва. Типичная локализация – конечности, туловище, лицо. Для клинической картины этой формы герпеса характерны выраженные симптомы невралгии и общей интоксикации (повышение температуры тела, головная и мышечные боли).
Абортивное течение простого герпеса отличается неполной эволюцией высыпаний или их атипичностью. Воспалительный процесс может ограничиться развитием эритемы и отека, без формирования типичных пузырьков. К абортивному течению простого герпеса относят также случаи появления типичных субъективных ощущений в виде боли, жжения, дискомфорта в местах обычной для больного локализации герпеса без развития элементов сыпи.
Отечная форма простого герпеса чаще развивается на участках тела, богатых рыхлой клетчаткой: на веках, губах, мошонке. При распространении отека вглубь и по периферии может развиться слоновость (элефантиаз). При локализации герпетических высыпаний на коже с уплотненным роговым слоем вместо пузырьков могут формироваться мелкие плоские папулезные элементы на слегка отечном фоне.
Герпетиформная экзема Капоши (или вариолиформный пустулез Юлиусберга—Капоши) является одной из наиболее тяжелых форм простого герпеса. Заболевание развивается у детей, страдающих простой детской экземой или атопическим дерматитом, через 1–2 нед после контакта с больным герпесом. Проявляется наличием сгруппированных диссеминированных, эритематозно-пустулезных, буллезных, папуло-везикулезных или везикуло-пустулезных элементов с западением в центре. На слизистых оболочках обычно образуются многочисленные афты. Болезнь протекает очень тяжело, сопровождается высокой лихорадкой, выраженными явлениями интоксикации. У отдельных больных отмечаются менингеальные явления, желудочно-кишечные расстройства, пневмонии, абсцессы на коже. При этой форме герпес-вирусной инфекции возможен летальный исход.

ВПГ-заболевания органов зрения [2, 3].

Офтальмогерпес – весьма специфическое заболевание, при котором необходимо наблюдение и лечение у офтальмолога.
На протяжении многих лет все исследователи сходятся во мнении, что ВПГ является наиболее частой причиной патологии роговицы в мире.
Клинический полиморфизм ВПГ-инфекции глаз (табл. 3) создает дополнительные трудности даже для офтальмолога, в особенности при подтверждении ВПГ-этиологии острого или хронического процесса, поэтому правильный выбор метода лабораторного подтверждения этиотропного диагноза, по меньшей мере наполовину определяет успех лечения и прогноз течения заболевания.
Таблица 3. Клиническая классификация герпес-вирусных поражений глаз
Клинический диагноз
Варианты заболевания
Герпетический дерматит век, блефарит, блефароконъюнктивит
 
Герпетический конъюнктивит
 
Герпетический кератит эпителиальный
Древовидный (везикулезный, точечный, звездчатый)
Древовидный с поражением стромы
Картообразный
Герпетический кератит стромальный
Герпетическая язва роговицы
Дисковидный кератит
Герпетический кератит эндотелиальный
Герпетический кератоувеит с изъязвлением
Герпетический кератоувеит без изъязвления
Герпетический увеит
Герпетический ирит
Герпетический иридоциклит
Герпетический неврит
Постгерпетическая кератопатия
Эпителиальная
Буллезная
Герпетический кератит эпителиальный – наиболее частая и обычно начальная клиническая форма офтальмогерпеса. Наиболее ранние признаки вирусного поражения эпителия роговицы – образование точечных эпителиальных помутнений или мелких везикул. Сливаясь, пузырьки и инфильтраты образуют своеобразную фигуру, напоминающую ветви дерева. В определенных условиях, особенно при рецидивах, заболевание приобретает более тяжелое течение. Воспалительный процесс распространяется по поверхности и вглубь, в строму роговицы, принимая характер картообразного или некротического.
В пожилом возрасте кератит нередко протекает бессимптомно, покраснение глаза невелико или может отсутствовать, боль незначительна.
Герпетический кератит у детей, напротив, сопровождается болью, выраженным покраснением глаз и светобоязнью. При покраснении глаз у детей с выраженной болью и светобоязнью без явлений бактериального конъюнктивита следует предполагать герпес-вирусную этиологию инфекции, если не выявлено других причин.
Герпетический кератит характеризуется тяжелым, длительным течением и склонностью к рецидивам (в 25 % случаев при первой атаке глаз и до 75% – при повторных).

Генитальный герпес [4 – 6].

Герпес-вирусная инфекция, локализованная на наружных и внутренних половых органах, – генитальный герпес (ГГ) – является одной из наиболее социально-значимых проблем в клинической вирусологии. По ориентировочным данным, обращаемость в России к врачам различных специальностей (гинекологам, урологам, дерматологам) по поводу ГГ составляет не более 15 % от реальной частоты заболевания, а общее число больных, страдающих острыми и рецидивирующими формами ГГ, может составлять около 8 млн человек.
Установлено, что ВПГ внедряется в организм через слизистые оболочки и кожные покровы при прямом контакте.
ГГ обычно вызывается ВПГ-2. Установлено, что 20 – 50 % взрослых, обращающихся в венерологические клиники, имеют антитела к ВПГ-2, хотя при этом многие из них ни разу не переносили клинически выраженные эпизоды заболевания.
Однако, как отмечено в специальных исследованиях, в последние годы увеличилась частота случаев ГГ, вызываемого ВПГ-1, что во многом отражает возросшую популярность орогенитального секса в различных группах населения.
Исследования, проведенные в различных странах, показали, что уровень серопозитивности к ВПГ-2 и частота клинически активных случаев заболевания ассоциированы с рядом факторов:
  • полом (женщины болеют ГГ чаще, чем мужчины);
  • числом половых партнеров в течение жизни (наиболее высокая частота развития ГГ отмечена у проституток);
  • социально-бытовым уровнем жизни;
  • возрастом (пик заболеваемости приходится на сорокалетних).
Четыре типа проявлений ГГ 
 
По клинико-морфологическим проявлениям генитальный герпес подразделяется на 4 типа:
  • первый клинический эпизод первичного ГГ;
  • первый клинический эпизод при существующем ГГ;
  • рецидивирующий ГГ (РГГ);
  • атипичный ГГ;
  • бессимптомный ГГ.
Первый клинический эпизод первичного ГГ является истинным проявлением первичной герпетической инфекции: пациент ранее никогда не отмечал у себя симптомов ГГ, а в его крови отсутствуют антитела к ВПГ. Этот тип заболевания характеризуется наиболее выраженными клиническими проявлениями.
Заболевание развивается после интимного контакта с инфицированным лицом.
Инкубационный период, длящийся в среднем 1 нед, заканчивается появлением сгруппированных болезненных пузырьков, как правило, расположенных в области наружных и внутренних половых органов. Новые высыпания могут появляться до 10−го дня от начала заболевания. Пузырьки превращаются в пустулы, которые вскрываются с образованием язв. Вокруг язв остаются сероватые корочки, покрывающие стенки пузырьков. Эти явления сопровождаются острыми продолжительными местными симптомами. У некоторых больных отмечаются лихорадочное состояние, головная боль, общее недомогание.
Вирусные частицы выделяются из инфицированных тканей 10 – 12 дней. В типичных случаях весь процесс эволюции герпетической сыпи занимает от 15 до 20 дней, после чего наступает эпителизация.
Общие симптомы интоксикации при первичном ГГ (головная боль, повышенная температура тела, общее недомогание, миалгии) чаще наблюдаются у женщин, чем у мужчин.
У женщин чаще всего поражаются вход во влагалище, устье мочеиспускательного канала или половые губы, но могут возникать и экстрагенитальные поражения промежности, перианальной области, бедер и ягодиц, причем у 70−90% женщин диагностируется цервицит. Внешний вид шейки матки обычно не изменен, хотя иногда ее поверхность может быть гиперемированной, рыхлой, с эрозиями и гнойным экссудатом.
Типичные поражения у мужчин располагаются на головке полового члена, венечной борозде, в уретре, на теле полового члена или в перианальной области. Реже высыпания появляются на мошонке, в промежности, на бедрах или ягодицах.
Патологические проявления при первичном ГГ могут отличаться от классической картины и быть атипичными, что объясняется индивидуальными различиями иммунитета у разных больных, влиянием экзогенных факторов или наличием других болезней гениталий. Герпетические поражения экстрагенитальных зон как результат самозаражения чаще всего наблюдаются у женщин, преимущественно на пальцах рук.
Следует иметь в виду, что объем и разнообразие проявлений интоксикации, клиническая картина и местные изменения гениталий зависят от иммуносупрессивной терапии и в целом от степени иммунной компроментированности больного.
У большинства женщин и мужчин при первичном ГГ возникают дизурические расстройства. Часто наблюдаются выделения из влагалища и уретры, паховый лимфаденит (аденопатия).
Неврологические осложнения первичного ГГ отмечаются у 13 – 35 % больных, причем жалобы на ригидность затылочных мышц, светобоязнь, головную боль возникают обычно на 3 – 12−й день от появления герпетической сыпи.
Продолжительность первого эпизода без лечения может составлять 2 – 3 нед, в то время как обычная продолжительность рецидивов – обычно меньше (5 – 7 дней). При этом часто наблюдается один очаг поражения или мелкая сыпь на наружных половых органах. Первичный эпизод первичного ГГ у женщин, как правило, протекает более остро и длительно по сравнению с мужчинами.
К первому клиническому эпизоду при существующей герпетической инфекции относят те случаи заболевания, при которых первые симптомы проявляются на фоне серопозитивности к ВПГ-инфекции. Симптоматика при этом, как правило, менее интенсивна, чем при первом типе ГГ, но более выражена, чем при рецидивирующей форме болезни.
Провести дифференциальную диагностику между названными тремя типами ГГ по клиническим симптомам невозможно. При необходимости уточнения типа ГГ требуется лабораторная диагностика.
Рецидивирующий генитальный герпес (РГГ). Реактивация герпес-вирусов происходит обычно в первые несколько месяцев после первичного эпизода заболевания. При инфекции, вызванной ВПГ-2, рецидивы наблюдаются, по-видимому, в более ранние сроки и чаще, чем в случаях, вызванных инфекцией ВПГ-1. Причины такого различия не вполне ясны, причем интересен тот факт, что оральные инфекции, вызванные ВПГ-2, рецидивируют гораздо реже, чем вызванные ВПГ-1.
Проявления РГГ могут быть различными: от бессимптомного выделения вируса или легких симптомов до очень болезненных сливных изъязвлений с четкими границами.
У некоторых больных рецидивы ГГ возникают под воздействием провоцирующих факторов, в особенности таких, как стрессы, переутомление, гормональный цикл.
В большинстве случаев формирования РГГ по сравнению с эпизодом первичного ГГ клинические симптомы рецидивов менее тяжелые и продолжительные.
Важно иметь в виду, что при РГГ выделение вируса продолжается не менее 4 дней.
Весьма своеобразна клиническая картина ГГ при локализации поражений в уретре. После инкубационного периода в 1 – 2 дня (иногда до 5 дней) из уретры появляются скудные слизистые выделения, чаще в виде “утренней капли”, сопровождающиеся легким местным покалыванием или жжением. Через 1 – 2 нед признаки уретрита исчезают, но у большинства больных возникают рецидивы с интервалом от нескольких недель до нескольких лет. Нередко к герпетическому уретриту присоединяется вторичная бактериальная инфекция. В таких случаях отделяемое становится гнойным, более обильным, а продолжительность заболевания затягивается до 3 нед и более.
При герпетическом уретрите высыпания локализуются, как правило, в ладьевидной ямке и не выходят за пределы висячей части уретры. При уретроскопии они выглядят как множественные мелкие эрозии, иногда сливающиеся в более крупный очаг с полициклическими краями. Реже наблюдаются группы мелких пузырьков на фоне очаговой гиперемии. Иногда герпетические пузырьки одновременно высыпают вокруг наружного отверстия уретры или на половом члене.
Частота рецидивов у мужчин и женщин с РГГ одинакова, однако их проявления различны. У мужчин рецидивы, по-видимому, длятся дольше и характеризуются наличием, как правило, большего числа очагов поражения, чем у женщин, в то время как у женщин клиническая симптоматика, очевидно, более острая, чем у мужчин. Мужчины гораздо чаще, чем женщины, осознают, что рецидивы ГГ спровоцированы сексуальной активностью.
Диагноз “Атипичный ГГ” правомочен для тех нередко встречающихся случаев ( ~ 20% от всех случаев РГГ), при которых специфические проявления ВПГ-инфекции гениталий скрыты симптоматикой сопутствующих местных инфекционных заболеваний (чаще всего – кандидозом). В этих ситуациях предпочтительно сначала вылечить больного от сопутствующего заболевания и только потом проводить лабораторное уточнение первоначальной этиологии острого или рецидивирующего процесса.
Бессимптомный ГГ (~ 60% от всех случаев РГГ) характеризуется реактивацией ВПГ без развития симптомов заболевания. Несмотря на то, что количество вирусных частиц при этом типе заболевания значительно меньше, чем при клинически выраженных типах, эта форма болезни имеет особо важное эпидемиологическое значение в связи с тем, что именно больные с бессимптомным ГГ чаще всего являются источником инфицирования для своих половых партнеров и детей (беременные женщины с бессимптомным ГГ). Лабораторное обследование современными методами – обязательное требование при бессимптомном РГГ.
Другие герпес-вирусные поражения половых органов
Герпес-вирусы довольно часто выделяют из биологических жидкостей и тканей предстательной железы, семенных пузырьков и яичек больных ГГ, хотя клинически поражения этих органов протекают малосимптомно. Яркие клинические симптомы наблюдаются редко, чаще отмечаются умеренная лихорадка, незначительное увеличение размеров паховых лимфатических узлов, поверхностные стриктуры уретры.
Определенное место в симптомокомплексе занимают вторичные невротические реакции при часто рецидивирующих вариантах этих болезней.
Более редкими, но серьезными проявлениями герпес-вирусных инфекций в области гениталий являются локальные невралгии, высыпания типа экссудативной эритемы или буллезно-геморрагические сыпи.
Дифференциальный диагноз при ГГ 
 
При типичном течении клиническая картина ГГ в большинстве случаев позволяет поставить правильный диагноз без привлечения дополнительных лабораторно-инструментальных методов. Затруднения в дифференциальной диагностике могут возникать при атипичных формах ГГ или других заболеваниях, локализующихся в аногенитальной области.
Мягкий шанкр может напоминать герпетические высыпания в фазе образования эрозий и язв, сопровождающихся болезненностью. Дифференциально-диагностическими признаками являются: отсутствие сгруппированных пузырьков, округлые, а не полициклические очертания поражений, значительно более выраженная реакция регионарных лимфатических узлов, обнаружение возбудителя мягкого шанкра.
При первичном сифилисе множественные твердые шанкры, особенно при так называемом герпетиформном шанкре, могут напоминать проявления ГГ.
Отличительными чертами являются: инфильтрат в основании, болезненность первичного аффекта при сифилисе, выраженный регионарный лимфаденит, обнаружение бледной трепонемы.
При вторичном сифилисе эрозивные папулы на половых органах могут симулировать симптомы ГГ. Однако сифилиды не имеют фазы везикуляции, они округлые, а не полициклические и имеют инфильтрат в основании. Бледная трепонема легко обнаруживается при исследовании отделяемого сифилидов, а серологические реакции резко позитивны.
Дифференциальный диагноз ГГ иногда приходится проводить с чесоткой, травматическими поражениями гениталий, контактным дерматитом, стрептококковым импетиго, пузырчаткой, пемфигоидом, доброкачественной семейной пузырчаткой Хейли-Хейли, болезнями Дарье, Бехчета, Крона.
Особые затруднения в дифференциальной диагностике могут возникнуть при сочетании ВПГ-инфекции и вышеперечисленных заболеваний. В таких случаях анамнез заболевания и диагностические тесты (акантолитические клетки, мазки по Граму, высокотехнологичные лабораторные исследования) способствуют постановке правильного диагноза. В особо сложных случаях необходимо воспользоваться гистоморфологическими исследованиями.

Нейроинфекции, вызываемые ВПГ и ВВЗ [7, 8].

ВПГ вызывают разнообразные поражения нервной системы: энцефалиты, менингиты, миелиты, полинейропатии. Наиболее часто встречаются энцефалит или менингоэнцефалит, который может проявляться либо в виде локализованной формы только поражения ЦНС, либо быть одним из синдромов генерализованной герпетической инфекции (ГГИ), сочетаясь с поражениями кожи и внутренних органов (печень, поджелудочная железа, почки). Чаще ГГИ отмечается у новорожденных и детей раннего возраста, хотя встречается и у взрослых. Локализованное поражение ЦНС возможно у больных любой возрастной группы.
Герпетический энцефалит
Герпетический энцефалит (ГЭ) составляет 10 – 20% от общего числа вирусных энцефалитов и встречается с частотой 0,3 – 1,8 на 100 000 населения.
Развитие острого ГЭ возможно при первичном заражении ВПГ (30% случаев) либо в связи с реактивацией латентной герпетической инфекции (70%). Вертикальный путь передачи осуществляется трансплацентарно (20%) либо интрапостнатально (в 80%) случаев.
Характерной особенностью ГЭ являются выраженные изменения мозговой ткани, свидетельствующие об отеке головного мозга: явления перицеллюлярного и периваскулярного отека и даже дистрофические и некробиотические вторичные изменения нервной ткани. Проявлением декомпенсации отека головного мозга являются дислокации и вклинения мозга: крючка гиппокамповой извилины в области тенториального отверстия, чаще двустороннего (височно-тенториальное вклинение), или миндалин мозжечка в большое затылочное отверстие.
Инкубационный период ГЭ составляет от 2 до 26 сут, чаще 9 – 14 дней.
Как правило, для ГЭ характерно острое или острейшее начало: внезапно возникают гипертермия, судороги (генерализованные или локальные), угнетение сознания. В 1/3 случаев отмечается постепенное развитие заболевания, когда в течение нескольких суток нарастают общеинфекционные, общемозговые и локальные симптомы: головная боль, рвота, афазия, эпилептические припадки. Возможен даже “псевдотуморозный” тип развития ГЭ, когда при нормальной или незначительной лихорадке постепенно, в течение нескольких недель, нарастают описанные симптомы, нередко с явлениями застойных дисков зрительных нервов и последующим лавинообразным развитием судорожного и коматозного синдромов.
В отдельных случаях ГЭ предшествуют ОРВИ, грипп, афтозный стоматит, ларинготрахеит, а у детей раннего возраста – гастроэнтерит или энтероколит.
Типичные герпетические высыпания на коже и слизистых оболочках при ГЭ бывают редко, особенно у взрослых (10 – 15 %), более часто встречаются у детей, преимущественно у новорожденных.
Клинико-неврологические исследования позволили выделить определенные стадии развития ГЭ, что необходимо учитывать при проведении адекватной терапии и прогнозе заболевания. Различают раннюю стадию, стадию разгара заболевания, стадию обратного развития симптомов и период резидуальных явлений.
Помимо ГЭ, описаны другие, более редко встречающиеся формы поражения нервной системы: менингиты, миелиты, энцефаломиелорадикулоневриты. Помимо острого поражения нервной системы, вирусы простого герпеса вызывают прогрессирующее заболевание ЦНС. Описаны рецидивирующие формы ГЭ, подострое и хроническое течение ГЭ.
Хронический ГЭ может протекать как вяло текущий инфекционный процесс в ЦНС, как вариант медленной инфекции. В этом случае прогрессируют интеллектуально-мнестические нарушения вплоть до деменции.

Диагноз и дифференциальный диагноз опоясывающего герпеса [7]

ВВЗ является причиной двух клинически несходных заболеваний: ветряной оспы (ВО), которой переболевают практически все дети, и опоясывающего герпеса (ОГ), или опоясывающего лишая, клинические проявления которого наблюдаются, как правило, у людей зрелого возраста.
ВО проявляется в виде генерализованной розеолезно-везикулезной сыпи; ОГ – высыпаниями сливного характера на одном или нескольких расположенных рядом дерматомах. Если ВО является первичной инфекцией ВВЗ, то ОГ, в подавляющем большинстве случаев, – это результат активизации латентного ВВЗ.
Диагноз ОГ несложен при наличии типичных высыпаний, сопровождающихся болевым синдромом, и локализации их на определенных участках тела. Значительную диагностическую трудность могут представлять типичные высыпания, сходные с проявлениями простого герпеса или зостериформная сыпь, вызванная ВПГ (табл. 4).
Таблица 4. Дифференциальная диагностика типичных высыпаний при опоясывающем герпесе и рецидивах ВПГ
Клинический признак
ВПГ
ВВЗ
Возраст проявления
До 40 лет
После 60 лет
Число рецидивов
Много
Один
Тяжесть симптомов
Умеренная
Тяжелая
Число высыпаний
Несколько
Много
Поражение дерматомов
Ограниченное
Выраженное
Постгерпетическая невралгия
Не доказано
Обычно
Расстройства чувствительности
Редко
Часто
Общеинфекционная симптоматика
Редко
Часто
Длительность периода высыпаний
1 – 2 дня
3 – 5 дней
Сателлитные элементы
Не характерны
Часто
Большие сложности в диагностике поражений нервной системы (энцефалиты, менингиты и др.) возникают при отсутствии у больных кожных высыпаний. В этих случаях необходимо учитывать преморбидный фон – злокачественные новообразования, онкогематологические заболевания, применение иммуносупрессоров и т.д., поскольку эти состояния сопровождаются поражениями нервной системы, вызываемыми ВВЗ. В таких диагностически сложных ситуациях решающее значение приобретают результаты лабораторных исследований.

Этиопатогенетическая терапия герпес-вирусных заболеваний человека

Особенности иммунного ответа на герпес-вирусы [10, 11]

При нормальной функции иммунной системы в результате инфицирования герпес-вирусами создается мощный долговременный или даже пожизненный иммунитет по отношению к конкретному типу герпес-вируса (примеры: пожизненный иммунитет против цитомегалии, ветряной оспы и инфекционного мононуклеоза, вызываемых соответственно ЦМВ, ВВЗ и ВЭБ). Многократное попадание новых штаммов герпес-вирусов в организм иммунологически полноценного (иммунокомпетентного) человека, как правило, не имеет какого-либо патологического значения, так как это – нормальное эпидемиологическое явление, которое обогащает репертуар его противогерпетического иммунитета.
Однако у всех людей, которые страдают рецидивирующими герпес-вирусными заболеваниями (герпес кожи и слизистых оболочек, ГГ, нейроинфекции и т.д.), имеется какой-либо изолированный или сочетанный дефект компонентов специфического противогерпетического иммунитета – специфический иммунодефицит.
Лишь пять лет назад было доказано, что в основе специфического противогерпетического иммунодефицита лежит уникальная способность активных и реплицирующихся герпес-вирусов (в особенности ВПГ) вырабатывать белки, блокирующие рецепторы I и II классов системы HLA, что приводит к разрушению каскада передачи сигналов пролиферации и дифференцировки во всей системе специфического иммунного ответа, включая подсистемы антителогенеза, g-интерферона и гаплотипоспецифических цитотоксических лимфоцитов с фенотипом CD8+. Предполагается, что некоторые люди (и линии в семьях) оказываются предрасположенными к формированию рецидивирующих герпес-вирусных заболеваний в связи с генетически наследуемыми ими особенностями (аномалиями), вероятно, эпитопов клеточных рецепторов.
Очень важно учитывать, что иммунные дефекты лабораторно выявляются только под антигенной нагрузкой – во время болезни. Поэтому исследовать функцию противогерпетического иммунитета с целью выявления специфического противогерпетического иммунодефицита надо в динамике болезни, не ограничиваясь однократным определением отдельных показателей иммунного статуса в какой-либо одной стадии болезни.
В то же время специфический противогерпетический иммунодефицит, выявляемый у больных с рецидивирующими герпес-вирусными болезнями, как правило, ограничивает иммуностимулирующие эффекты всех иммуномодуляторов. Поэтому стимулировать дефектную иммунную систему больных с рецидивирующими герпес-вирусными болезнями нецелесообразно.

Методы лечения герпес-вирусных заболеваний [1, 6, 9, 11, 12]

Все разнообразие методов профилактики и лечения герпес-вирусных инфекций в конечном счете сводится к трем главным подходам: в наших усилиях справиться с инфекцией мы прибегаем либо к иммунотерапии, либо к химиотерапии, либо к комбинации этих способов. Как следует из самого названия, целью иммунотерапии является воздействие на иммунитет. Теоретически мишенями иммунотерапии могут быть: системный иммунитет (т.е. вся совокупность механизмов иммунного ответа на генетически чужеродные антигены), но также и специфический противогерпетический иммунитет, а кроме того – типоспецифический иммунитет (т.е. отдельный, например, высокоселективный противо- ВПГ-, или ВВЗ-, или ЦМВ-иммунитет к конкретным штаммам герпес-вирусов).

Иммуномодуляция

К настоящему времени в отечественной медицинской среде уже устоялось мнение о том, что наиболее перспективным направлением иммунотерапии, в частности инфекционных заболеваний, является воздействие на системный иммунитет – иммуномодуляция, так как, по мнению апологетов этого направления, именно иммуномодуляция дает гармоничный импульс усилению “всего иммунитета”. К иммуномодуляторам в России относят природные вещества и большой ряд медикаментов, которые в лабораторных тестах показывают способность вызывать изменения в активности некоторых клеток иммунной системы: например, усиливать образование антител, вызывать усиленную пролиферацию клонов клеток, стимулировать выработку интерферонов и пр.
Иммуномодуляторы [13 – 15]
Иммуномодуляторы – представлены тремя классами препаратов: 1) эндогенные цитокины, к которым относят интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующие факторы, фактор активации макрофагов, фактор некроза опухолей, эритропоэтины, миелопептиды и др.; 2) экзогенные иммуномодуляторы естественного происхождения, в том числе вирусы, микроорганизмы, их эндотоксины, липополисахариды, глюканы и биологически активные вещества; 3) синтетические высоко- и низкомолекулярные препараты, среди которых имеются поверхностно активные вещества (адаптогены), производные пирана, имидазола, флуореона, фосфорорганические соединения и прочее. К этой же группе причисляются синтетические аналогии естественных полинуклеотидов – нуклеозиды. Всего таких препаратов насчитывается несколько тысяч.
Необходимо откровенно сказать о том, что многие иммуномодуляторы естественного происхождения, применяемые в России, химически полностью или частично не охарактеризованы. Химическая формула других препаратов известна (амиксин, полудан, диуцифон и др.). Тем не менее биохимический механизм воздействия на иммунную систему практически всех иммуномодуляторов неизвестен или изучен весьма поверхностно (например, интерфероногенный эффект дибазола, полудана, ларифана, ридостина, прямой противовирусный эффект бонафтона, алпизарина, хелепина и других медикаментов). В табл. 5 приведен список наиболее часто применяемых в России препаратов-иммуномодуляторов.
Таблица 5. Применяемые в клинической практике иммуномодуляторы
Препарат
Описываемый иммуномодулирующий эффект
Дибазол
Продукция интерферона, стимуляция Т-лимфоцитов
Диуцифон
Продукция “дирижера” иммунного ответа — интерлейкина-2
Инозимплекс
Иммуномодуляция Т-лимфоцитов
Левомизол
Иммуномодуляция Т-, В-лимфоцитов и фагоцитов
Метилурацил, Пентоксил, Пирогенал
Стимуляция лейкопоэза, продукции антител, активности фагоцитоза
Нуклеонат натрия
Стимуляция лейкопоэза, продукции антител, активности фагоцитоза
Миелопид
Иммуномодуляция В-системы лимфоцитов
Продигиозан
Стимуляция интерфероногенеза, антителогенеза и фагоцитоза
Спленин
Иммуномодуляция В-системы лимфоцитов
Т-активин, Тималин, Тимоген, Тимозин, Тимоптин
Иммуномодуляция Т-системы лимфоцитов
Данные этой таблицы не должны вызывать эйфорию и требуют критических оговорок. Во-первых, для подавляющего большинства иммуномодуляторов не определены оптимальные показания по времени применения и продолжительности использования в разных фазах инфекционного процесса. Во-вторых, неспецифические функциональные сигналы иммунной системе, которые, возможно, воспроизводят некоторые иммуномодуляторы, по определению должны быть дозозависимыми (т.е., как многократно показано в лабораторных тестах, иммуномодулирующий эффект должен зависеть от числа и функционального состояния отзывающихся на сигнал клеток). В клинической же практике иммуномодуляторы применяются в универсальных дозах и без предварительного изучения количества и функционального резерва клеток-мишеней иммунной системы. Естественно, что при такой неопределенности мы не вправе ожидать определенного клинико-лабораторного эффекта. Именно по этой причине в странах с сильно развитой страховой медициной иммуномодулирующая терапия многофазных инфекционных процессов не получила развития, и врачи избегают использовать подобные препараты в клинической практике при всех инфекционных заболеваниях, в том числе герпес-вирусных. И, наконец, в-третьих, если у людей с необычно тяжелым или рецидивирующим течением герпес-вирусной инфекции имеется генетическое ограничение иммунного ответа, то оно не может быть преодолено слабым неспецифичным стимулом.
Единственным рациональным объяснением случаев, описанных в России, когда применение у больных с тяжелыми или рецидивирующими инфекционными заболеваниями какого-либо иммуномодулятора давало положительный клинический эффект, может быть хорошо изученный в лабораторных тестах in vitro и in vivo эффект неспецифического усиления пролиферации активных клонов клеток-продуцентов интерферонов и интерлейкинов и мощного одновременного освобождения этих медиаторов иммунного ответа, что приводит, как правило, к усилению текущих реакций иммунного ответа. В таком случае, если назначение иммуномодулятора случайно совпадает с фазой формирования гаплотипоспецифических антител или пролиферацией Т-киллеров, то возможно достижение клинического эффекта. Если же необходимого совпадения не происходит, усиления необходимого специфического иммунного ответа не будет.
Следовательно, теоретически назначение иммуномодуляторов целесообразно тем больным, которые находятся в пролиферативной фазе противогерпетического иммунного ответа, т.е. не раньше 14−го дня при остром и 7−го дня при рецидивирующем процессе.
Иммунотерапия герпес-вирусных заболеваний включает в себя также терапевтическое использование интерферонов, специфических антител (пассивная специфическая иммунотерапия) и специфических вакцин (активная специфическая иммунотерапия).
Интерфероны [13 – 15]
Интерфероны – постоянный и естественный компонент противоинфекционной защиты человека.
Они вырабатываются и хранятся во всех ядросодержащих клетках крови и эпителиоидных клетках слизистых. Сывороточный пул интерферонов в организме человека образован a- (продуцируются в основном лейкоцитарными клетками), b- (продуцируются в основном фиксированными в тканях макрофагами) и g- (продуцируются лимфоцитами) молекулами. Механизм их противовирусного действия – подавление сборки генетически чужеродных белков, входящих в состав оболочки, капсида и генома (РНК или ДНК) вирусов, причем наибольшим противовирусным эффектом обладают g-интерфероны. Интерфероны не обладают специфичностью действия, срок их жизни в свободном (несвязанном) состоянии около 2 ч.
Так как интерфероны наиболее активны по отношению к размножающимся вирионам, в терапевтическом аспекте у интерферонов наиболее выражена профилактическая активность; интерфероны могут сдерживать процесс размножения вирионов и несколько снижать концентрацию вирионов в крови и тканях – на этом основаны показания к их применению в лечении текущей инфекции. Промышленно изготовляются только a-интерфероны.
Противогерпетические антитела
Противогерпетические антитела – один из мощнейших иммунных механизмов связывания герпес-вирусов и ограничения распространения вирусов с крово- и лимфотоком, недаром всю совокупность специфических противогерпетических антител иногда именуют блокирующими антителами.
Препараты противогерпетических антител целесообразно применять в клинической практике на ранних стадиях острых и рецидивирующих герпес-вирусных инфекций (например, для лечения герпетического энцефалита, диссеминации инфекции, снижения активности процесса, специфической “дезинтоксикации”), а также для профилактики развития острой инфекции или рецидива. Однако репертуар доступных для клинического применения отечественных специфических противогерпетических антител, к сожалению, ограничен только специфическим противоцитомегаловирусным иммуноглобулином.
Вакцинотерапия [5]
Еще одним способом изменить иммунный ответ на антигены герпес-вирусов является вакцинотерапия. Патогенетическим обоснованием вакцинотерапии во всех случаях служит многократно экспериментально и клинически подтвержденная при различных бактериальных и вирусных заболеваниях принципиальная способность специфического антигенного материала императивно вызывать формирование полноценного специфического многокомпонентного и долговременного иммунитета в организме иммунологически компетентных людей. Поэтому формально вакцинотерапия показана при лечении тяжелых острых герпес-вирусных заболеваний, а также рецидивирующих процессов или при профилактике этих заболеваний. Таким образом, вакцинотерапия – единственный кандидат на роль популяционного метода профилактики и лечения герпес-вирусных инфекций.
Однако в реальной жизни на эффективность коммерческих противогерпетических вакцин постоянно влияет ряд обстоятельств, связанных как с качеством самих вакцин, так и с особенностями герпес-вирусных инфекций. Прежде всего хорошая вакцина должна содержать в нужной пропорции групповые, типовые и гаплотипоспецифические антигены герпес-вирусов. Она должна иметь минимальную вирулентность, но максимальную иммуногенность. Вакцина не должна содержать иммуногенного балласта (культуральных примесей, культуральных фагов и вирусов) и гарантированно не обладать мутагенностью. К сожалению, эти недостатки противогерпетических вакцин не преодолены и по сей день, хотя впервые вакцинотерапия при лечении и для профилактики герпес-вирусных заболеваний была апробирована еще в 1924 г.
Таким образом, применяемые в современной клинической практике методы иммунотерапии не дают гарантированный клинико-лабораторный эффект при профилактике и лечении герпес-вирусных заболеваний, а кроме того, не являются безопасными и плохо контролируются.

Противогерпетическая химиотерапия

В настоящее время наиболее разработанным и имеющим практическое значение является метод противогерпетической химиотерапии ациклическими нуклеозидами.
Высочайшая этиопатогенетичность метода обусловлена тем, что активно действующим препаратом становится синтетический аналог какого-либо естественного нуклеозида, из которого построены все ДНК всех биологических видов на земле. Так как при размножении герпес-вирусов создание нового поколения вирионов начинается с синтеза дочерних вирусных ДНК, и при этом ДНК синтезируются исключительно из нуклеозидов, находящихся в инфицированной клетке, то, следовательно, при насыщении организма псевдонуклеозидом он будет широко использоваться при построении дочерних ДНК, превращая их в нефункциональные подделки. Этот элегантный механизм подавления репликации вирусов усиливают, используя аналоги нуклеозидов, наиболее часто повторяющихся в концевых и внутренних повторениях цепей вирусной ДНК. В таком случае эти псевдонуклеозиды в большом количестве насытят дочернюю реплику материнской ДНК. При этом хорошо известно, что любая замена в цепочке ДНК хотя бы одного нуклеозида на другой или разрыв в цепи приводит к генному дефекту или нежизнеспособности ДНК. Вот на этих принципах основывается современная химиотерапия герпес-вирусных инфекций.
Хронологически первым лечебным синтетическим нуклеозидом был ацикловир — 9[(2−гидрокситокси)–метил]–гуанин, синтетический ациклический аналог нуклеозида гуанозина, созданный на британской фирме Wellcome Foundation Ltd. в 1974 г. Гуанозин – один из самых частых концевых и внутренних нуклеозидов ДНК герпес-вирусов, он составляет 16 % всех повторов в цепях ДНК герпес-вирусов. Это обусловило очень высокую терапевтическую активность ацикловира, ставшего “золотым стандартом” противогерпетической химиотерапии.
Механизмы действия ацикловира
В организме инфицированного герпес-вирусами человека они основаны на трех главных особенностях взаимоотношения ацикловира и репликационных ферментов герпес-вирусов, обеспечивающих воспроизводство новых вирусных ДНК:
1) Ацикловир высокоспецифичен (комплементарен) ферментам именно герпес-вирусов и никаких других вирусов – этим обусловлены его высочайшая избирательность противогерпетического действия и его невмешательство в биохимические процессы клеток организма.
2) Тимидинкиназа герпес-вирусов в тысячи раз быстрее, чем клеточная, связывается с ацикловиром, поэтому фосфорилированный ацикловир накапливается практически только в инфицированных клетках (в неинфицированных клетках его содержится не более 1%) – этим объясняется отсутствие у ацикловира цитотоксических, тератогенных и мутагенных свойств.
3) ДНК-полимераза вирусов ошибочно включает фосфорилированный ацикловир вместо естественного дезоксигуанозинтрифосфата в концевые участки синтезируемых новых вирусных ДНК.
В инфицированной клетке в процессе копирования материнской вирусной ДНК ацикловир после трехшагового фосфорилирования, выполненного на первом этапе вирусной тимидинкиназой (монофосфорилирование), а на втором и третьем этапе клеточной тимидинкиназой, подхватывается вирусной ДНК-полимеразой и встраивается в цепи строящихся ДНК для дочерних вирионов. В связи с тем, что ацикловир лишен, в отличие от природного гуанозина, 3−гидроксильной группы, необходимой для присоединения к нему следующего нуклеозида из состава цепи, при его раннем включении в синтез ДНК, этот процесс обрывается в самом начале, сборка дочерних вирусных ДНК останавливается, и новые вирусные частицы просто не формируются.
Очень важно, что, будучи включенным в какой-либо участок новой ДНК, ацикловир никогда не заменяется естественным гуанозином.
Применение нуклеозидов обрывает процесс репликации герпес-вирусов на любой стадии, новые генерации вирусов не образуются, и собственно распространение инфекции приостанавливается. Оставшееся в организме ограниченное количество антигенов герпес-вирусов позволяет иммунной системе без помех разобраться в их типах и репертуаре, что приводит к формированию полноценного иммунитета у всех людей с нормально функционирующей иммунной системой.
Другие ациклические нуклеозиды используют тот же принцип действия, но ориентированы на другие ферментные группы герпес-вирусов. Однако оказалось, что некоторые химиотерапевтические препараты обладают сильными побочными действиями и неудовлетворительными фармакокинетическими свойствами, что ограничивает показания и/или возможность их применения либо по возрастным, либо клиническим критериям.
Дозозависимость противогерпетического эффекта
В процессе изучения клинико-лабораторных эффектов ациклических нуклеозидов выяснилось, что чувствительность разных герпес-вирусов к препаратам существенно различается. Главным образом это зависит от комплементарности химиопрепарата вирусным ферментам. Наиболее чувствительными к действию ациклических нуклеозидов оказались, последовательно по убывающей, ВПГ 1 и 2 типов, ВВЗ, ЦМВ, ВЭБ. Причем разница в их чувствительности достигает сотен (ВПГ и ВВЗ) и тысяч (ЦМВ и ВЭБ) раз. Поэтому в настоящее время ациклические нуклеозиды применяются практически только при герпес-вирусных инфекциях, вызванных ВПГ 1 и 2 типов, ВВЗ и, только для профилактики, ЦМВ. Причем терапевтические дозы нуклеозидов соотносятся при инфекциях ВПГ : ВВЗ : ЦМВ как 1 : 3 – 4 : 8 – 12 соответственно.
Как показали специальные исследования и клиническая практика, клиническая эффективность химиотерапии зависит от биодоступности препарата, чувствительности герпес-вируса к конкретному препарату, правильности применяемой дозы и продолжительности курса химиотерапии, сроков начала терапии, производственного качества химиопрепарата.
В среднем, в зависимости от перечисленных факторов, лечебная эффективность химиотерапии при ВПГ-инфекциях составляет 75 – 90 %, при ВВЗ-инфекциях – 60 – 80 %, а профилактическая при ЦМВ-инфекции – 25 – 70%, при ВПГ-инфекциях – 75 – 100%, при ВВЗ-инфекциях – 50 – 80%. К настоящему времени в мире более 50 миллионов людей уже успешно применяли химиотерапевтические препараты местно, перорально и парентерально, короткими и многолетними курсами для лечения и при профилактике всего клинического спектра тяжелых острых и рецидивирующих герпес-вирусных инфекций, вызываемых ВПГ, ВВЗ и ЦМВ.
В последние 5 лет для клинической практики предложены два новых ациклических нуклеозида – валацикловир и фамцикловир, в которых преодолен основной недостаток ацикловира – недостаточная всасываемость в кишечнике.
Валацикловир представляет собой L-валиновый эфир ацикловира. Эфирная “надстройка” обеспечивает высокий уровень всасываемости перорально введенного препарата, повышая его биодоступность в 4 – 5 раз, при полном сохранении уникально высокого уровня безопасности и переносимости. Механизм действия валацикловира отличается от механизма действия ацикловира только на первом этапе, когда в кишечнике и печени валацикловир при помощи фермента валацикловир-гидролазы освобождается от своей эфирной “надстройки”, превращаясь в ацикловир, который в дальнейшем включается в синтез дефектных ДНК новых поколений герпес-вирусов.
Фамцикловир относится к группе пенцикловиров. Как и ацикловир (валацикловир), он является аналогом гуанина и по своей клинической эффективности близок к ацикловиру (валацикловиру). Однако фамцикловир имеет важное отличие от ацикловира (валацикловира) в тропности к ферментам герпес-вирусов. Так фамцикловир в 75 — 100 раз более активно, чем ацикловир (валацикловир), фосфолизируется вирусной тимидинкиназой, что создает значительный перевес синтетического нуклеозида над естественным. Фамцикловир также как и ацикловир (валацикловир) накапливается только в инфицированных клетках. Стабильность фосфолизированного пенцикловира превосходит стабильность фосфолизированного ацикловира в инфицированных клетках в 10 раз. В свою очередь, ацикловир (валацикловир) в 160 раз более, чем пенцикловир, тропен к вирусной ДНК-полимеразе. Химические структурные отличия пенцикловира (фамцикловира) от ацкловира (валацикловира) обеспечивают его более высокую биодоступность, а также клиническую эффективность в 30 % случаев в отношении штаммов, резистентных к ацикловиру (валацикловиру).
Однако именно здесь уместно обратить внимание на тот серьезный недостаток, которым обладают все без исключения ациклические нуклеозиды: по своему предназначению и механизму действия они подавляют только активно размножающиеся (реплицирующиеся) герпес-вирусы. А это значит, что даже самое эффективное разовое использование курса какого-либо химиотерапевтического препарата ни в коей мере не предотвращает возможный рецидив той же самой герпес-вирусной инфекции или, тем более, новую герпес-вирусную инфекцию родственным штаммом или новым типом герпес-вируса. Вероятно, это – самое серьезное ограничение существующей химиотерапии герпес-вирусных инфекций.

Стратегия лечения герпес-вирусных инфекций человека (табл.6)

Таблица 6. Препараты, чаще всего используемые при лечении герпес-вирусных инфекций человека
Препарат
Способ и режим введения препарата
Разовая доза
Курс лечения
Комментарий
Наружные средства
Ацикловир крем, мазь
Эпервудин мазь
Интерферон мазь
Для всех препаратов: местно 3 – 6 раз в сутки по инструкции
 
Для всех препаратов: по инструкции 5 – 12 дней
Наружные средства предназначены, как правило, для профилактики местных проявлений ВПГ-инфекций на коже и некоторые препараты (см. инструкцию к препарату) – для применения на слизистых оболочках
Системная противовирусная терапия:
Ацикловир
внутрь 5 раз в день
0,2 г
5 – 7 дней
Для ацикловира и любых его генериков лечебная доза составляет 1 г/сут, профилактическая доза — 0,8 г/сут
Валацикловир
внутрь 2 раза в день
0,5 г
5 дней
Лечебная доза – 1 г/сут, профилактическая доза – 0,5 г/сут
Фамцикловир
внутрь 2 раза в день
0,125 — 0,25 г
5 дней
Лечебная доза – 0,25−0,5 г/сут, профилактическая доза – 0,25 г/сут
Алпизарин
внутрь 3 раза в день
0,8 г
Длительно (месяцы, годы)
При профилактической терапии больных с часто рецидивирующей формой ГГ вне рецидива
Иммунотерапия
Противовирусные антитела:
Иммуноглобулин нормальный
внутримышечно 1 раз в 3 – 4 дня
3 мл
5 – 7 инъекций
Пассивная неспецифическая терапия
Иммуноглобулин с повышенным содержанием антител против ЦМВ
внутривенно 1 раз в 3 – 4 дня
1 мл на 1 кг массы тела
Не менее 6 инъекций
Применяется только для лечения острой ЦМВ-инфекции новорожденных и для профилактики ЦМВ-инфекций при подавлении иммунитета
Биопрепараты:
Тактивин
Подкожно 2 раза в неделю
100 мкг
10 инъекций
Все коммерческие биопрепараты должны применяться по назначению клинического иммунолога, строго по инструкции и под контролем показателей клеточного иммунитета
Тималин
внутримышечно 1 раз в день
10 мг
10 инъекций
Спленин
внутримышечно 1 раз в день
1 мл
10 инъекций
Миелопид
внутримышечно 1 раз в 2 – 3 дня
0,03 г
5 инъекций
Индукторы интерфероногенеза:
Дибазол
внутрь, 2 раза в день
0,02 г
10−дневный курс
Профилактический эффект. Курс можно повторить после 10−дневного перерыва
Полудан
ежедневно
200 мкг
10−дневный курс
Профилактический эффект
Ридостин
ежедневно
0,008 г
5−дневный курс
Применяют только по назначению врача
Вакцинотерапия
Герпетическая поливалентная вакцина
в/к, 1 раз в 7 – 10 дней
0,2 мл
5 инъекций
Вводят вне рецидива. Ревакцинация 3 – 5 раз через 6 – 8 мес
Как следует из всего сказанного, несмотря на очевидные успехи в лечении острых фаз наиболее распространенных герпес-вирусных заболеваний, связанные с широким применением ациклических нуклеозидов, во всем мире нерешенной остается проблема индивидуальной и популяционной профилактики этих заболеваний, а универсальный и гарантированный метод контроля за герпес-вирусными инфекциями пока не разработан. Иммуномодуляция и вакцинотерапия еще слишком несовершенны и не обладают необходимой эффективностью, а химиотерапевтические препараты, при всех их достоинствах, не гарантируют 100−процентный эффект при любой герпес-вирусной инфекции, не препятствуют рецидивам латентной инфекции, не предотвращают развитие новых герпес-вирусных инфекций. Если при этом иметь в виду, что основными целями этиопатогенетического лечения герпес-вирусных заболеваний являются: 1) подавление репликации вирусов с целью ограничения распространения инфекции; и 2) нормализация иммунного ответа с целью формирования полноценной иммунной защиты, – то станет понятным, очевидным, что монотерапия ациклическими нуклеозидами оказывается недостаточна.
В связи с этим отечественные герпетологи продолжают попытки создания комплексных программ по контролю за тяжелыми и рецидивирующими герпес-вирусными заболеваниями. Сутью таких программ является сочетание или последовательное применение методов химиотерапии и иммунотерапии герпес-вирусных болезней. В России разработано несколько подобных программ, отличающихся друг от друга, как правило, набором иммуномодуляторов, вакцин и ациклических нуклеозидов и последовательностью применения иммунотерапии и химиотерапии. В качестве хорошего примера можно привести программу, разработанную в 1991 г. санкт-петербургской группой вирусологов и инфекционистов во главе с В.А. Исаковым [7].
Авторы предлагают разделить все время лечения тяжелых острых или рецидивирующих герпес-вирусных заболеваний, вызываемых, в частности, ВПГ 1 или 2 типа, на три этапа:
Этап 1. Лечение в острый (или рецидивный) период – химиотерапия: местные и системные формы ациклических нуклеозидов в течение 5 – 10 дней в полноценной дозе для подавления репликации герпес-вирусов.
Этап 2. Лечение в фазе репарации (или ремиссии) – иммуномодуляция: курсы интерферонов или индукторов их продукции, а затем либо курс тимических гормонов, либо, при наличии показаний, курс иммуномодуляторов общего назначения.
Длительность этапа – 30 – 60 дней в зависимости от клинико-лабораторных показателей активности заболевания.
Этап 3. Специфическая вакцинотерапия. Проводят курс лечения какой-либо одной противогерпетической вакциной. Авторы рекомендуют начинать вакцинотерапию не ранее чем через 2 мес после окончания острой фазы болезни. Пока еще не накопилось достаточно данных о долговременной эффективности такого рода программ.

Литература:

  1. Борисенко К.К. Генитальный герпес. В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997, 32–57.
  2. Майчук Ю.Ф. Герпетический кератит: клинические формы, современное лечение. // Врач. – 1993. – ‹8. – C. 8–12.
  3. Майчук Ю.Ф. Герпес-вирусные заболевания глаз. В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997,62–75.
  4. Борисенко К.К. Герпетическая инфекция кожных покровов и слизистых оболочек. В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997, 32 – 57.
  5. Марченко Л.А. Генитальный герпес. Новые клинические аспекты. Проблемы репродукции. – 1996. – ‹4. – С. 29–33
  6. Руитер А., Тин Р.Н. Генитальный герпес. Принципы фармакотерапии. // Заболевания, передаваемые половым путем. – 1995. – ‹ 1. – С. 11–17.
  7. Деконенко Е.П. Заболевания, вызываемые вирусом варицелла зостер. В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997, 32–57.
  8. Сорокина М.Н., Безух С.М. Поражения нервной системы, вызываемые вирусами простого герпеса и цитомегаловирусами. В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997, 32–57.
  9. Хахалин Л.Н. ВВЗ- и ЦМВ-инфекции у беременных и новорожденных. В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997, 93–100.
  10. Вирусология: Пер. с англ. // Под ред. Б.Филдса, Д. Найпа. – М.: Мир,1989.
  11. Хахалин Л.Н. Патогенетическое обоснование и принципы профилактики и лечения герпес-вирусных инфекций. В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997, 32–57.
  12. Хахалин Л.Н. и др. Коррекция иммунологической недостаточности. М. 1986. – 180 с.
  13. Ершов Ф. И. Противовирусные средства.// Клин. фармакол. и тер. – 1995.- ‹ 4. – С. 72–75.
  14. Ершов Ф.И., Чижов Н.П. Лечение вирусных инфекций. // Клинич. фармакол. и тер. – 1995.– ‹4. – C. 75–78.
  15. Исаков В.А. и др. Терапия герпетической инфекции. – С.-Пб.: Гиппократ, 1993. – 40 с.

Поделиться:




Комментарии
Смотри также
25 мая 2002  |  00:05
Рациональная терапия инфекций, передаваемых половым путем
Инфекционные болезни, передаваемые половым путем (ИППП), являются частью инфекционной патологии и известны человеку с незапамятных времен. По крайней мере, о заболевании, очень напоминающем гонорею (истечение из уретры у мужчин), Гиппократ писал еще в V веке до н. э., а уже во II веке Гален описал полную клинику этого заболевания и ввел термин гонорея
25 мая 2002  |  00:05
Антибактериальная терапия острого цистита
Острый цистит (воспаление слизистой оболочки мочевого пузыря) относят к наиболее частым заболеваниям в урологии. При неосложненных циститах поражается только слизистая оболочка мочевого пузыря без глубокой инвазии микроорганизмов в подслизистый слой.
25 мая 2002  |  00:05
Средства выбора при лечении инфекций известной этиологии
В представленных рекомендациях основное внимание уделено средствам выбора для лечения тяжелых и госпитальных инфекций. Для лечения внебольничных и легких инфекций могут применяться и другие антибактериальные препараты.
25 мая 2002  |  00:05
Эффективность цефепима при лечении больных с осложненными урологическими инфекциями
Существуют большие трудности при проведении антибактериальной терапии осложненных инфекций мочевыводящих путей. Во-первых, это обусловлено морфологическими изменениями в почках и мочевыводящих путях (что характерно для осложненных инфекций) – различные аномалии развития и расположения почек, гидронефротическая трансформация, мочекаменная болезнь; во-вторых, имеют большое значение нарушения уродинамики, особенно различные виды обструктивных уропатий; в-третьих, большое значение придается частому, а в ряде случаев постоянному наличию в мочевыводящих путях инородных тел (различные дренажи).
25 мая 2002  |  00:05
Герпес-вирусные инфекции в амбулаторной практике
Парадоксальность ситуации состоит в том, что всякий больной, госпитализированный по поводу какой-либо герпес-вирусной инфекции или ее осложнений, по определению относится к тяжелым и сложным больным, а в амбулаторной практике больные с этими инфекциями, как правило, не привлекают к себе особого внимания.