Клиническое значение оценки вариабельности ритма сердца

В обзоре представлены результаты исследований эффективности метода оценки вариабельности ритма сердца (ВРС) для стратификации риска сердечной и аритмической смерти при инфакте миокарда и застойной сердечной недостаточности, а также данные о применении ВРС с целью выявления и оценки тяжести диабетической нейропатии.

 

Summary

Review presents results of studying the efficacy of a method for evaluation of heart rhythm variability (HRV) for stratification of risk for cardiac and arrhythmic death and also data on the use of HRV for detection and severity evaluation of diabetic neuropathy.

 

      Нарушения нейро-гуморальной регуляции кровообращения играют важную роль в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего артериальной гипертонии (АГ) и ишемической болезни сердца. Особое значение эти нарушения приобретают в свете проблемы внезапной сердечной смерти, основной непосредственной причиной которой являются фатальные желудочковые аритмии. Имеется большое число клинических и экспериментальных подтверждений того, что автономная нервная система играет важную роль в запуске и поддержании злокачественных желудочковых аритмий [1−5]. Все это определяет большой интерес к клиническим исследованиям автономной регуляции сердца, для чего необходимы простые неинвазивные и легко доступные методы.

   Одним из таких методов является оценка вариабельности ритма сердца (ВРС). Наиболее часто ВРС используется для стратификации риска сердечной и аритмической смерти после инфаркта миокарда (ИМ), однако эта методика имеет целый ряд других применений. В то же время остается невыясненным большой круг вопросов. Они касаются как самих механизмов, отражая которые показатели ВРС предсказывают смертность, так и определения оптимальных показателей ВРС, использование которых обеспечивает наиболее точное прогностическое предсказание. Приходится склониться к мнению о том, что до настоящего времени ВРС является в большей мере исследовательской методикой, но не рутинным клиническим инструментом [6]. В 1999 г. группа экспертов АСС/АНА опубликовала методические рекомендации по рутинному использованию холтеровского мониторирования, в том числе с использованием метода оценки ВРС [7](табл. 1). При этом оценке ВРС отводится роль лишь вспомогательного метода при стратификации риска постинфарктных больных, а также больных с застойной сердечной недостаточностью (СН). Вместе с тем оптимизм в отношении использования метода оценки ВРС, как рутинного клинического исследования, сохраняется, но и общепризнанной является необходимость дальнейших углубленных научных исследований в этом направлении.

   Метод оценки ВРС основывается на положении о том, что изменчивость длительности интервалов RR или частоты синусового ритма определяется влияниями автономной нервной системы и циркулирующими в крови катехоламинами. Собственная или внутренне присущая частота синусового узла составляет величину от 95 до 110 ударов в минуту и находится в зависимости от возраста [8]. Симпатические влияния увеличивают частоту импульсации, а парасимпатические — снижают ее. В норме в состоянии покоя частота ритма сердца находится в пределах 60−70 ударов в минуту, что свидетельствует о существенном преобладании парасимпатических влияний на синусовый узел. Ритмические колебания частоты импульсов, проводимых по вагусу, модулируются частотой и глубиной дыхания, что приводит к изменениям интервала RR, известным как синусовая аритмия [9, 10]. Длительность RR интервалов может также находиться под влиянием умственной или физической активности, положения тела, которые снижают среднюю частоту импульсов, проводимых по вагусу, и по мере увеличения нагрузок повышают активность симпатической нервной системы. Попытку количественной оценки нервных и гуморальных влияний на синусовый узел осуществляют вычислением различных показателей, отражающих изменчивость интервалов RR.    Способы, которыми она описывается, можно разделить на анализ во временной и частотной областях [11].

    Прежде чем приступить к вычислению показателей ВРС, записанные ЭКГ сигналы подвергают обработке с тем, чтобы исключить из рассмотрения артефакты и те RR интервалы, которые обусловлены эктопическими импульсами. На непрерывной записи ЭКГ каждый комплекс QRS детектируется и обозначается, как нормальный (N) или ненормальный. Для количественной оценки ВРС используются только серии следующих друг за другом нормальных интервалов (NN). В большинстве случаев используются серии NN интервалов, записанные на протяжении 24−х часового периода, но используют также более короткие периоды, чаще всего 5−ти минутные или часовые. Важно подчеркнуть, что одинаковые показатели ВРС, полученные в разных временных отрезках, будут сильно отличаться по величине и не могут быть сопоставлены друг с другом напрямую.

 

 

  

 

 

 

 

Для определения показателей ВРС во временной области производят различные статистические преобразования и расчеты с тем, чтобы описать изменчивость интервалов NN, проявляющуюся различными периодами колебаний [11]. Наиболее часто используемым и полезным показателем ВРС является стандартное отклонение интервалов NN (SDNN). Этот показатель суммирует все источники изменчивости NN интервалов за период наблюдения. Чем больше длительность анализируемой записи, тем больше величина SDNN. Для характеристики изменчивости NN интервалов с длительными периодами (флуктуации NN интервалов с циклом более 5 минут) используют стандартное отклонение средних значений интервала NN за 5−ти минутный период на протяжении непрерывной 24−х часовой записи (SDANN). Более короткие флуктуации с циклом меньше 5 минут описывают средним стандартным отклонением NN интервалов в 5−ти минутных отрезках, оцененных на протяжении 24−х часов (SDNN index).

   Для характеристики колебаний с очень коротким циклом, измеряемым секундами, используют показатели, оценивающие разницу между соседними NN интервалами. Таких показателей два: r-MSSD — корень квадратный из средней величины квадратов разностей между последовательными интервалами NN, и pNN50 — количество разностей между соседними интервалами NN, превышающими 50 мс, и выраженное в процентах к их общему числу. Эти два показателя оценивают высокочастотную изменчивость интервала NN, обусловленную модулирующим влиянием вагуса на частоту синусового узла.

   Для количественной оценки ВРС за длительный период используют также геометрические методы [11, 12]. Все интервалы NN за 24 часа представляются в виде гистограммы и затем по ней производятся расчеты геометрических показателей (рисунок слева). Наиболее часто используются триангулярный индекс ВРС (HRV index) и показатель триангулярной интерполяции гистограммы NN (TINN). Показатель HRV index представляет собой отношение общего числа NN интервалов к амплитуде модального ранга. Величина TINN является продолжительностью основания треугольника, полученного в результате триангулярной интерполяции гистограммы NN. Оба показателя малочувствительны к разного рода ошибкам, возникающим при подразделении комплексов QRS на нормальные и ненормальные. Тем самым снижаются требования к качеству записи ЭКГ и к ее анализу.

   Другим способом оценки ВРС служит представление ее показателей в спектральной области. Речь идет о вычислении спектральной мощности колебаний NN интервалов, что достигается непараметрическим (быстрое преобразование Фурье) и параметрическим (авторегрессия) методами [11]. Непараметрический метод быстрого преобразования Фурье является простым, легко рассчитываемым методом, не требующим использования предполагаемой модели. Параметрический авторегрессионый метод приводит к сглаживанию спектров и позволяет автоматический обсчет мощности в диапазоне высоких частот (HF) и низких частот (LF) с вычислением их центральных частот, но он требует использования некоторой специфической модели [11, 13]. Несмотря на различие в выделении циклов для анализа и в процедуре обработки сигналов, оба метода дают очень схожие результаты.

   Анализ мощности спектра в 5−ти минутных записях рекомендован группой экспертов для физиологических и фармакологических исследований [11]. Такие короткие записи являются стабильными на протяжении месяцев и, следовательно, характерными для индивидуума [14]. В 5−ти минутных записях могут быть оценены частоты от 0,0033 до 0,4 Гц (средний рисунок), и обычно у здоровых субъектов, находящихся в горизонтальном положении, присутствуют два пика. Один из них находится в диапазоне от 0,15 до 0,40 Гц (HF) и связан с модулирующими эфферентными парасимпатическими влияниями, обусловленными дыханием. Другой находится в диапазоне от 0,04 до 0,15 Гц (LF) и отражает модулирующие эфферентные парасимпатические влияния и эфферентные симпатические влияния, связанные с барорефлекторной активностью. Мощность спектра в диапазоне от 0,0033 до 0,04 Гц обозначают, как спектр очень низких частот (VLF). Физиологические коррелянты мощности VLF неизвестны, но существенное влияние на нее оказывает физическая активность [15].

 

 

  

 

 

 

 

 

 

Спектральная мощность обычно выражается в абсолютных единицах мощности (мс2), но она может выражаться в нормализованных единицах. Нормализованные единицы используют для того, чтобы подчеркнуть реципрокные отношения парасимпатического и симпатического отделов автономной нервной системы и для того, чтобы свести до минимума эффекты изменений общей мощности на величины ее компонентов LF и HF [16]. Амплитуда мощности LF или HF отражает модуляцию частоты синусовых разрядов, но не средний уровень парасимпатического или симпатического тонуса [17, 18]. У здоровых лиц в положении лежа в покое амплитуда мощности LF больше, чем HF. Отношение LF/HF используют, как индекс вагосимпатического баланса.

Спектральная мощность NN интервалов является динамичной и представляет собой функцию автономной активности. Если, например, дыхание синхронизировано с метрономом, пик HF становится узким и заостренным. Если частоту метронома изменить, пик HF буде смещаться в сторону новой частоты дыхания [19]. Выраженные изменения мощности спектра NN интервалов можно также наблюдать, используя tilt-тест 60°: мощность HF уменьшится, LF увеличится и отношение LF/HF увеличится. Эти изменения отражают барорефлекс, который связан с существенным уменьшением эфферентной парасимпатической активности и возростанием эфферентной симпатической активности.

   Если спектральную мощность вычислять в 24−х часовом интервале, можно выделить еще один диапазон (ULF), который находится между 0,0033 и 0,00003 Гц (рисунок справа). Физиологические коррелянты этого спектра не установлены, но имеются некоторые указания, что он модулируется активностью ренин-ангиотензиновой системы [17].

   Отдельные показатели ВРС тесно коррелируют между собой, оставаясь относительно независимыми от других. В результате образуется 3 группы, внутри которых показатели коррелируют друг с другом при r>0,9. Первую группу составляют SDNN, SDANN, общая мощность спектра (Tot power) и мощность в диапазоне ULF. Вторая группа включает в себя SDNNi и мощности в диапазонах VLF и LF. Третья группа объединяет такие показатели, как r-MSSD, pNN50 и мощность в диапазоне HF. Данное соотношение указывает на отражение одногруппными показателями близких по своей природе процессов и на возможную взаимозаменяемость этих показателей. Интересно, что при наличии патологии указанные соотношения показателей не претерпевают изменений.

   Несмотря на то, что изучение ВРС проводили при различных заболеваниях и патологических состояниях, в настоящее время имеется согласие относительно того, что клиническое использование ВРС может включать в себя два основных направления [7, 11]: предсказание риска сердечной смерти или аритмических событий после перенесенного ИМ, а также при СН любого происхождения, и выявление и оценку тяжести автономной нейропатии у больных с сахарным диабетом.

   При изучении изменений показателей ВРС, возникающих после ИМ, был отмечен их динамический характер. Показатели ВРС оказываются сниженными примерно на 25% по сравнению с нормой на протяжении 2−3 недель после ИМ [20], что, вероятно, связанно с подавлением эфферентной вагусной активности в результате усиленной афферентной импульсации симпатических нервов при переднем ИМ [21]. Изучение динамики показателя pNN50 в зависимости от локализации инфаркта [22] показало, что он в среднем удваивается к 42 дню и утраивается к 140 дню в сравнении с исходными значениями (первые сутки). У больных с нижним инфарктом он изначально соответствовал нормальным возрастным значениям и не менялся существенно до 140 дня. У больных с передним инфарктом pNN50 был изначально снижен на 80% от нормы и прогрессивно восстанавливался до 67% от нормы к 140 дню.   Изучение восстановления показателей ВРС (в спектральной области) в поздние фазы инфаркта [20] показало, что существенное увеличение всех показателей происходит в период от 3 недель до 3 месяцев. В период от 3 до 12 месяцев значения показателей были стабильными как для группы в целом, так и для отдельных пациентов. Однако даже к 12 месяцу после инфаркта средние значения полученных показателей ВРС составляли всего лишь от половины до двух третей величины, полученной у здоровых лиц.

   Изучение показателей ВРС у больных после ИМ с целью их использования для прогнозирования течения заболевания привело к тому, что этот аспект клинического применения стал наиболее важным. При использовании 60−секундных записей ЭКГ в день поступления в блок интенсивного наблюдения и вычислении в них величины дисперсии 30 последовательных циклов RR было показано [23], что госпитальная (до 2 недель) смертность пациентов с дисперсией менее 1000 мс2 (SDNN порядка 32 мс) была выше, чем у больных с дисперсией более 1000 мс2 (16% против 4%, относительный риск 3,8).

При долгосрочном прогнозе постинфарктных больных с использованием различных показателей ВРС была продемонстрирована способность предсказывать отдаленные исходы ИМ. Так, при оценке SDNN за 24 часа в период до 11 дней от развития ИМ величина этого показателя прогнозировала исходы заболевания в пределах 31 месяца [24]. У больных с SDNN менее 50 мс смертность составила 34% в сравнении с 12% у больных с SDNN более 50 мс (относительный риск 2,8). Предсказание смертности с использованием SDNN не зависело от других предикторов неблагоприятного прогноза, таких как сниженная фракция выброса левого желудочка или наличие желудочковых аритмий. Аналогичные результаты были получены в другом исследовании, в котором холтеровское мониторирование выполняли на 6−7 день после ИМ и изучали TINN [25]. При наблюдении на протяжении 20 месяцев риск развития сердечной смерти в группе больных с TINN менее 20 мс был в 7 раз выше, чем в группе с TINN более или равным 20 мс. Величина TINN не предсказывала развитие повторных ИМ. Использование для прогноза показателей ВРС в частотной области также дали положительный результат [26]. По результатам 4−летнего наблюдения все 6 показателей имели связь со смертностью от любых причин, с сердечной и аритмической смертью. Наиболее сильную связь проявляли Total power и ULF. При учете 5 общепризнанных предикторов риска (возраст, NYHA класс, выслушивание влажных хрипов в остром периоде, сниженная фракция выброса левого желудочка и желудочковые аритмии), сохранялась достоверная и сильная связь между смертностью и Total power, ULFp и VLFp. В то же время связь между смертностью и мощностью LF и HF становилась умеренной. У тех же больных показатели ВРС в спектральной области оценивали в 5−минутных интервалах [27]. Средние значения спектральных показателей в 5−минутных интервалах строго соответствовали 24−часовым величинам. Показатели в коротких участках безошибочно предсказывали общую смертность, сердечную и аритмическую смертность. Таким образом, показатели в коротких 5−минутных отрезках времени являются надежными предикторами постинфарктной смертности.

   При изучении роли показателя SDANN выяснилось, что он так же хорошо предсказывал общую смертность постинфарктных больных, как и SDNN (в то время как SDNNi, r-MSSD или pNN50 имели малое прогностическое значение) [28].

   При сопоставлении показателей ВРС в частотной и временной области с теми показателями, которые давно известны, как предикторы смертности после ИМ (низкая фракция выброса левого желудочка и желудочковые аритмии), выявлена слабая корреляция между ними [24]. Это указывает на независимость предсказания по показателям ВРС и на то, что они могут существенно улучшить идентификацию больных с высоким риском после ИМ. Использование для прогноза комбинации показателей ВРС, фракции выброса ЛЖ и числа желудочковых аритмий за 24 часа, позволило выделить подгруппу больных, у которых риск смерти в течение 2,5 лет составил 50% [26].

   Анализ больных, включенных в исследование EMIAT в группу плацебо, показал, что прогностическое значение снижения ВРС, определяемое как HRV index < 20, сохраняется в группе больных с фракцией выброса ЛЖ менее 40% [29]. Показатели ВРС у умерших больных были значительно ниже, чем у выживших. Общая смертность на протяжении 2 лет была значительно выше у больных со сниженной ВРС, по сравнению с больными с нормальной ВРС (23% против 10%). Более высокая смертность предсказывалась также пониженными показателями ВРС в группах больных, принимающих b-блокаторы (15% против 9%), с фракцией выброса меньше 30% (28% против 13%), с желудочковыми аритмиями (34% против 14%), с частотой ритма больше 75 ударов в минуту (29% против 12%).

   Наличие поздних желудочковых потенциалов на сигнал-усредненной ЭКГ в дополнение к сниженному TINN удваивало точность положительного предсказания [25]. Она еще раз удваивалась при наличии желудочковых аритмий 4 градации. Наилучшей комбинацией показателей, предсказывающих аритмические события с точностью положительного предсказания 58%, оказалась триада TINN меньше 30 мс, наличие поздних желудочковых потенциалов и 4 градация желудочковой аритмии.

   Результаты исследований, проведенных в период широкого использования тромболитической терапии [30, 31], оказались аналогичными тем, которые были получены в исследованиях, проведенных ранее.

   Перечисленные выше исследования привели к формированию практических рекомендаций по оценке риска постинфарктных больных [11]. Во-первых, снижение показателей ВРС является независимым предиктором смертности и аритмических событий. Во-вторых, оптимальный срок для оценки ВРС составляет приблизительно 1 неделю после развития ИМ. В-третьих, анализ ВРС в коротких временных интервалах пригоден для скринингового обследования, в то время как для более строгого предсказания следует использовать 24−часовые записи. В-четвертых, хотя поиск оптимальных показателей ВРС продолжается, на сегодня следует остановиться на таких показателях как SDNN (<50 мс) и HRV index (< 15). В-пятых, комбинация нескольких неинвазивных показателей обеспечивает почти 50% точность положительного предсказания в отношении сердечной смерти и аритмических событий, что позволяет выделить группу больных повышенного риска, которые становятся кандидатами для профилактической терапии.

   Сведения об использовании ВРС для оценки прогноза больных с другими заболеваниями сердца малочисленны и противоречивы. Действующие в настоящее время методические рекомендации [7] не предполагают использование ВРС для рутинного клинического применения в обследовании таких больных, кроме больных с застойной СН любого происхождения.

   В отношении застойной СН было продемонстрировано, что показатели ВРС у них снижены по сравнению с нормой и коррелируют с тяжестью заболевания, оцененной такими показателями, как NYHA класс, конечно-диастолический размер левого желудочка, фракция выброса левого желудочка и максимальное поглощение кислорода [32]. При 12−месячном наблюдении больные с SDNN< 50 мс имели более низкую выживаемость, чем те, кто имел более высокие значения SDNN. В исследовании UK-HEART было обнаружено, что SDNN является независимым предиктором общей смертности и наиболее сильным предиктором смертности от прогрессирования СН при наблюдении сроком до 482 дней [33]. Ежегодная смертность у пациентов с SDNN больше 100 мс, от 50 до 100 мс и менее 50 мс составила соответственно 5,5%, 12,7% и 51,4%. Еще в одном исследовании [34] снижение SDNN менее 100 мс достоверно предсказывало аритмические события и аритмическую смерть. Данные о независимом характере предсказания на основании показателей ВРС при СН противоречивы. В одном исследовании [35] показано, что прогностическая роль сниженной ВРС независима от других факторов риска (ФР), включающих NYHA класс, фракцию выброса левого желудочка, максимальное поглощение кислорода и наличие желудочковых аритмий. В противоположность этому исследование DIAMOND-CHF [36] показало, что ВРС имеет прогностическое значение только у больных со II NYHA классом СН. При более тяжелом функциональном состоянии (NYHA класс IV) независимое прогнозирование исчезает.

   Другим направлением клинического применения ВРС служит выявление и оценка тяжести диабетической нейропатии [11]. Показатели ВРС во временной области за 24 часа рассматриваются, как более чувствительные для ранней диагностики диабетической нейропатии по сравнению с другими многочисленными тестами, рутинно используемыми для диагностики данного состояния [37]. Наибольший опыт накоплен с использованием показателей SDSD (стандартное отклонение разностей смежных интервалов NN) и NN50 count (абсолютное число разностей между соседними NN интервалами, превышающими 50 мс). В отношении последнего показателя нижний 95% доверительный интервал для группы нормы составляет величину от 2000 до 500, находясь в отрицательной зависимости от возраста. Около половины больных сахарным диабетом имеют величину данного показателя ниже указанных границ, и этот результат хорошо коррелирует с выявлением диабетической нейропатии с помощью рутинных методов исследования. К ним относятся многочисленные рефлекторные пробы, а также оценка спектральных показателей ВРС в условиях покоя и ортостатической пробы. Характерными здесь являются крайне низкие величины общей спектральной мощности в покое и отсутствие увеличения мощности LF в ортостазе.

   С другой стороны, отсутствуют убедительные данные о прогностической роли показателей ВРС при диабетической нейропатии, и поэтому методические рекомендации по использованию холтеровского мониторирования указывают на нежелательность применения метода для этих целей [7].

 

 

Список литературы

 

1. Lown B, Verrier RL. Neural activity and ventricular fibrillation. N Engl J Med 1976; 294:1165.

2. Schwartz PJ, Brown AM, Malliani A, Zanchetti A (Eds). Neural Mechanisms in Cardiac Arrhythmias. Raven Press, NY, 1978.

3. Corr PB, Yamada KA, Witkowski FX. Mechanisms controlling cardiac autonomic function and their relation to arrhythmogenesis. In: The Heart and Cardiovascular System. Vol. II, Fozzard HA, Haber E, Jennings RB, Katz AM, Morgan HE (Eds), Raven Press, New York, 1986, p 1343.

4. Schwartz PJ, Priori SG. Sympathetic nervous system and cardiac arrhythmias. In: Cardiac Electrophysiology From Cell to Bedside, Zipes DP, Jalife J (Eds), WB Saunders, Philadelphia, PA,1990, p. 330.

5. Levy MN, Schwartz PJ (Eds). Vagal Control of the Heart: Experimental Basis and Clinical Implications. Futura: Armonk, NY, 1994.

6. Huikuri HV, Makikallio T, Airaksinen KEJ, et al. Measurement of heart rate variability: a clinical tool or a research toy? J Am Coll Cardiol 1999; 34:1878.

7. Crawford MH, Bernstein SJ, Deedwania PC, et al. ACC/AHA guidelines for ambulatory electrocardiography: Executive summary and recommendations. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (Committee to revise the guidelines for ambulatory electrocardiography) developed in collaboration with the North American Society for Pacing and Electrophysiology. Circulation 1999; 100:886.

8. Jose AD, Taylor RR. Autonomic blockade by propranolol and atropine to study intrinsic myocardial function in man. J Clin Invest 1969; 48:2019.

9. Hirsch JA, Bishop B. Respiratory sinus arrhythmia in humans: How breathing pattern modulates heart rater. Am J Physiol 1981; 241:H620.

10. Eckberg DL. Human sinus arrhythmia as an index of vagal cardiac outflow. J Appl Physiol 1983; 54:961.

11. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability. Standards of measurement, physiologic interpretation, and clinical use. Circulation 1996; 93:1043.

12. Malik M. Geometrical methods for heart rate variability assessment. In: Heart Rate Variability, Malik M, Camm AJ (Eds), Futura Publishing Company, Armonk, NY, p. 47.

13. Rottman JN, Steinman RC, Albrecht P et al. Efficient estimation of the heart period power spectrum suitable for physiologic or pharmacologic studies. Am J Cardiol 1990; 66:1522.

14. Sinnreich R, Kark JD, Friedlander Y, et al. Five minute recordings of heart rate variability for population studies: Repeatability and age-sex characteristics. Heart 1998; 80:156.

15. Casadei B, Cochrane S, Johnston J, et al. Pitfalls in the interpretation of spectral analysis of the heart rate variability during exercise in humans. Acta Physiol Scand 1995; 153:125.

16. Malliani A, Lombardi F, Pagani M. Power spectral analysis of heart rate variability: A tool to explore neural regulatory mechanisms. Br Heart J 1994; 71:1.

17. Akselrod S, Gordon D, Ubel FA, et al. Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: A quantitative probe of beat-to-beat cardiovascular control. Science 1981; 213:220.

18. Malik M, Camm AJ. Components of heart rate variability: What they really mean and what we really measure. Am J Cardiol 1993; 72:821.

19. Fallen EK, Kamath MV, Ghista DN. Power spectrum of heart rate variability: A noninvasive test of integrated neurocardiac function. Clin Invest Med 1988; 11:331.

20. Bigger JT, Fleiss JL, Rolnitzky LM et al. Time course of recovery of heart period variability after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1991; 18:1643.

21. Bigger JT, LaRovere MT, Steinman RC, et al. Comparison of baroreflex sensitivity and heart period variability after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1989; 14:215.

22. Flapan AD, Wright RA, Nola J, et al. Differing patterns of cardiac sympathetic activity and their evolution in selected patients with a first myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1993; 21:926.

23. Wolf MG, Varigos D, Hunt J et al. Sinus arrhythmia in acute myocardial infarction. Med J Aust 1978; 2:52.

24. Kleiger RE, Miller JP, Bigger JT et al. and the Multicenter Postinfarction Research Group. Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1987; 59:256.

25. Farrell TG, Bashir Y, Cripps T et al. Risk stratification for arrhythmic events based on heart rate variability, ambulatory electrocardiographic variables and the signal averaged electrocardiogram. J Am Coll Cardiol 1991; 18:687.

26. Bigger JT, Fleiss JL, Steinman RC, et al. Frequency domain measures of heart period variability and mortality after myocardial infarction. Circulation 1992; 85:164.

27. Bigger JT, Fleiss JL, Rolnitzky LM, Steinman RC. The ability of several short-term measures of RR variability to predict mortality after myocardial infarction. Circulation 1993; 88:927.

28. Bigger JT, Fleiss JL, Steinman RC, et al. Correlations among time and frequency domain measures of heart period variability two weeks after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1992; 69:891.

29. Malik M, Camm AJ, Janse MJ et al. Depressed heart rate variability identifies postinfarction patients who might benefit from prophylactic treatment with amiodarone: a substudy of EMIAT (The European Myocardial Infarct Amiodarone Trial). J Am Coll Cardiol 2000; 35:1263.

30. Singh N, Mironov D, Armstrong PW et al for the GUSTO ECG Substudy Investigators. Heart rate variability assessment early after acute myocardial infarction: pathophysiologic and prognostic correlates. Circulation 1996; 93:1388.

31. Zuanetti G, Neilson JMM, Latini R et al on behalf of the GISSI-2 Investigators. Prognostic significance of heart rate variability in post-myocardial infarction patients in the fibrinolytic era. The GISSI-2 results. Circulation 1996; 94:432.

32. Yi G, Goldman JH, Keeling PJ et al. Heart rate variability in idiopathic dilated cardiomyopathy: Relation to disease severity and prognosis. Heart 1997; 77:108.

33. Nolan J, Batin PD, Andrews R et al. Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure: Results of the United Kingdom Heart Failure Evaluation and Assessment of Risk Trial (UK-Heart). Circulation 1998; 98:1510.

34. Fauchier L, Babuty D, Cosnay P, Fauchier JP. Prognostic value of heart rate variability for sudden death and major arrhythmic events in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1999; 33:1203.

35. Ponikowski P, Anker SD, Shua TP et al. Depressed heart rate variability as an independent predictor of death in chronic congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1997; 79:1645.

36. Makkallio TH, Huikuri HV, Hintze U et al, for the DIAMOND Study Group. Fractal analysis and time-and frequency-domain measures of heart rate variability as predictors of mortality in patients with heart failure. Am J Cardiol 2001; 87:178.

37. Report and recommendations of the San Antonio conference on diabetic neuropathy. Consensus statement. Diabetes 1988; 37:1000.