Сегодня 22 апреля 2024
Медикус в соцсетях
 
Задать вопрос

ЗАДАТЬ ВОПРОС РЕДАКТОРУ РАЗДЕЛА (ответ в течение нескольких дней)

Представьтесь:
E-mail:
Не публикуется
служит для обратной связи
Антиспам - не удалять!
Ваш вопрос:
Получать ответы и новости раздела
11 января 2005 13:03   |   Ю.М. Лопатин Кафедра кардиологии и функциональной диагностики ФУВ Волгоградской медицинской академии

Низкомолекулярные гепарины в лечении нестабильной стенокардии

Внутривенное введение гепарина (5000 ед в виде болюса, а затем непрерывная инфузия препарата со скоростью 1000−1300 ед/ч) признано в качестве стандарта терапии больных с нестабильной стенокардией. Скорость инфузии гепарина изменяют в зависимости от значений активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), которое определяют до введения препарата, далее через 6 и 12 ч после болюсного введения в первые сутки, а затем не менее 1 раза в день.
Несмотря на широкое применение стандартного (нефракционированного) гепарина в клинической практике, препарату свойственны ряд существенных недостатков:
— высокая степень связывания гепарина с белками плазмы и его инактивация эндотелиальными клетками и макрофагами, нейтрализация гепарина фактором IV, выделяемого тромбоцитами, связывание тромбоцитами фактора Ха, что защищает его от действия гепарина. С учетом того, что эти процессы у разных пациентов выражены в неодинаковой степени, трудно использовать фиксированные дозы гепарина (одна и та же доза препарата у одного пациента может не оказать желаемого антитромботического эффекта, а у другого может привести к геморрагическим осложнениям). Все это диктует необходимость проведения тщательного лабораторного мониторинга;
— относительная кратковременность действия гепарина, вследствие чего требуется постоянная внутривенная инфузия в течение суток (или что чаще используется в практическом здравоохранении — многократные подкожные инъекции препарата);
— гепарин не обладает последействием, после окончания его применения условия для образования тромба восстанавливаются, возможна активация тромботического процесса, что выражается в увеличении числа эпизодов ишемии миокарда и развитии инфаркта миокарда (феномен отдачи);
— достаточно высокая частота развития иммунной тромбоцитопении с парадоксальной повышенной опасностью тромбозов.
Наличие перечисленных выше нежелательных свойств у стандартного (нефракционированного) гепарина потребовало создания антикоагулянтов нового поколения. Таковыми стали синтезированные из нефракционированного гепарина препараты, именуемые низкомолекулярными гепаринами. Низкомолекулярные гепарины получают путем деполимеризации стандартного гепарина, при этом молекулярная масса фрагментов колеблется от 2 500 до 6 500 дальтон. Низкомолекулярные гепарины тормозят каскад свертывания крови на более высокой ступени — на уровне фактора Ха. Однако они тормозят и образование некоторого количества тромбина, что связывают с наличием в них полисахаридных фрагментов с молекулярной массой выше 5 400 дальтон. Именно в содержании последних лежит основное различие между низкомолекулярными гепаринами разного производства. Уменьшение размеров молекул отразилось на особенностях фармакокинетики и фармакодинамики низкомолекулярных гепаринов. Группу низкомолекулярных гепаринов характеризует большая продолжительность биологической активности, что позволяет назначать препараты 1- 2 раза в сутки. Низкомолекулярные гепарины в значительно меньшей степени, чем обычный гепарин связываются с белками плазмы и клетками эндотелия. Этим объясняют их высокую биодоступность (после глубокой подкожной инъекции > 90%, у стандартного гепарина — 15−20%). Клиренс препаратов более медленный и более равномерный, чем обычного гепарина. Низкомолекулярные гепарины характеризует более предсказуемая антикоагулирующая реакция на введенную дозу и соответственно при их применении требуется меньший лабораторный контроль. Важным преимуществом низкомолекулярных гепаринов перед стандартным гепарином является значительно меньшее влияние на тромбоциты и низкая частота развития тромбоцитопении.
Изучению эффективности низкомолекулярных гепаринов и их преимуществ перед стандартным гепарином при нестабильной стенокардии были посвящены ряд крупных многоцентровых рандомизированных исследований, результаты которых оказались неоднозначными.
В исследовании FRIC (Fragmin in unstable Coronary artery disease, 1997) сравнивалась эффективность и безопасность дальтепарина (Фрагмин) и стандартного нефракционированного гепарина у 1 482 больных с нестабильной стенокардией. В первую фазу исследования (1−6 день после рандомизации) пациенты открытым способом получали либо дальтепарин в дозе 120 МЕ/кг два раза в день подкожно, либо стандартный гепарин (5 000 ед внутривенно болюсом с дальнейшей инфузией 1 000 ед/ч, достигая удлинения АЧТВ в 1,5 раза) в течение не менее 48 часов с дальнейшим возможным переходом на подкожное введение препарата по 12 500 ед дважды в сутки. Во второй фазе длительного лечения (с 6 по 45 день) больные двойным слепым методом получали либо дальтепарин (7 500 МЕ один раз в сутки подкожно) либо плацебо. Все пациенты с нестабильной стенокардией получали аспирин в дозе 75−160 мг/сут. В первые 6 дней лечения разницы в частоте развития инфарктов миокарда и эпизодов ишемии миокарда между группами больных, принимавших дальтепарин и стандартный гепарин обнаружено не было. Более того, показатель смертности составил в группах дальтепарина и стандартного гепарина, соответственно 1,5% (11 больных) и 0,4% (3 больных). При анализе результатов длительного лечения дальтепарином в течение 40 дней выяснилось, что по частоте случаев смерти, инфарктов миокарда, возобновления стенокардии и процедур реваскуляризации миокарда отличий от группы плацебо обнаружено не было. По частоте кровотечений и тромбоцитопений группы дальтепарина и стандартного гепарина между собой не различались.
Отсутствие преимуществ другого низкомолекулярного геперина — надропарина (Фраксипарин) перед нефракционированным гепарином было показано и в исследовании FRAXIS (FRAxipa-rine in Ischaemic Syndrome, 1999). В исследование были включены 3 468 больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q. Пациенты получали один из трех режимов лечения: стандартный гепарин 5 000 ед внутривенно болюсом с последующей инфузией препарата под контролем АЧТВ продолжительностью 6± 2 дней; надропарин 86 анти-Ха ед/кг внутривенно болюсом, затем подкожно дважды в день в дозе анти-Ха ед/кг 6± 2 дней; надропарин 86 анти-Ха ед/кг внутривенно болюсом, затем подкожно дважды в день в дозе анти-Ха ед/кг 14 дней. Все больные получали аспирин в дозе 325 мг в сутки. Исследовательская группа FRAXIS отметила отсутствие достоверных различий между тремя режимами лечения в отношении частоты развития смерти, инфаркта миокарда, рефрактерной стенокардии или рецидива нестабильной стенокардии к 14 дню наблюдения. Причем в группе пациентов, получавших надропарин на протяжении 14 дней наблюдался повышенный риск больших кровотечений (3,5% в группе надропарина и 1,6% в группе стандартного гепарина, p=0,0035).
Более обнадеживающие результаты были получены при изучении эффективности и безопасности другого представителя группы низкомолекулярных гепаринов — эноксапарина (Клексан) у больных с нестабильной стенокардией. В исследование ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxiparin in Non-Q-Coronary Events, 1997) были включены 3 171 больной с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q, которым двойным-слепым методом назначали либо эноксапарин в дозе 1 мг/кг (100 анти-Ха ед/кг) подкожно каждые 12 часов, либо стандартный гепарин (5 000 ед внутривенно болюсом, далее в виде непрерывной внутривенной инфузии под контролем АЧТВ). Длительность лечения составила от 48 часов до 8 дней. Все пациенты получали аспирин в дозе 100−325 мг. Было установлено, что риск развития суммарной частоты смерти, инфаркта миокарда (реинфаркта) и рецидивов стенокардии у больных, получавших эноксапарин, в сравнении с пациентами, лечившимися стандартным гепарином, был ниже через 14 и 30 дней от начала терапии, соответственно на 16,2%, и 15%. Следует подчеркнуть, что различия к 14 дню были достигнуты в основном за счет воздействия эноксапарина на частоту рецидивов стенокардии (12,9% в группе эноксапарина и 15,5% в группе стандартного гепарина, p=0,03), при тенденции к снижению частоты инфарктов миокарда (p=0,06). Интересно, что наблюдение в течение 1 года за пациентами, участвовавшими в исследовании ESSENCE, продемонстрировало достоверно меньшую (на 16%) частоту случаев смерти и инфарктов миокарда в группе больных, получавших эноксапарин по сравнению с группой стандартного гепарина. Иными словами, кардиопротективное действие кратковременного курса эноксапарином в период нестабильности ИБС сохранялось в течение 1 года. По частоте геморрагических осложнений, требующих переливания крови или оперативного вмешательства различий в группах эноксапарина и стандартного гепарина обнаружено не было. Однако в группе эноксапарина было достоверно больше «малых» геморрагических осложнений (в основном экхимозы в местах инъекций).
Среди возможных причин, объясняющих разную эффективность низкомолекулярных гепаринов при нестабильной стенокардии можно назвать дизайн исследований, различия в отобранных группах пациентов и обозначение конечных точек исследований. Однако основными причинами, по-видимому, следует считать различия в структуре молекул препаратов, различные методы синтеза и такие фармакологические показатели как отношение активности против фактора Ха и фактора IIа (для эноксапарина 3,9:1, для надропарина 3,5:1 и дальтепарина 2,2:1), период полужизни в плазме (у эноксапарина 4,1 час, надропарина 3,7 часов, дальтепарина 2,8 часов).
Таким образом, исходя из принципов «медицины, основанной на доказательствах», можно придти к следующим выводам:
  1. Эноксапарин (Клексан) является единственным представителем группы низкомолекулярных гепаринов, эффективность которого при нестабильной стенокардии в отношении таких показателей как смерть, инфаркт миокарда и рефрактерная стенокардия превышает эффективность стандартного нефракционированного гепарина.
  2. При нестабильной стенокардии надропарин (Фраксипарин) и дальтепарин (Фрагмин) также эффективны как и постоянная внутривенная инфузия стандартного гепарина.
  3. У пациентов с нестабильной стенокардией низкомолекулярные гепарины назначаются подкожно, дважды в сутки длительностью 3−7 суток. Увеличение продолжительности лечения после выписки из стационара не дает дополнительного положительного эффекта.
  4. Терапия низкомолекулярными гепаринами сопровождается низким риском кровотечений, однако он может возрастать при увеличении длительности лечения.
  5. При нестабильной стенокардии терапию низкомолекулярными гепаринами следует комбинировать с ранними инвазивными процедурами по реваскуляризации миокарда.
По материалам: volgadmin.ru

Поделиться:




Комментарии
Смотри также
17 января 2005  |  09:01
Удлинение интервала QT
В последние годы в клинической кардиологии проблема удлинения интервала QT привлекает к себе пристальное внимание отечественных и зарубежных исследователей как фактор, приводящий к внезапной смерти. Установлено, что как врожденные, так и приобретенные формы удлинения интервала QT являются предикторами фатальных нарушений ритма, которые, в свою очередь, приводят к внезапной смерти больных.
27 сентября 2004  |  23:09
Агонисты имидазолиновых рецепторов: применение в клинической практике.
Несмотря на достаточно большой и разнообразный арсенал антигипертензивных препаратов, далеко не у всех пациентов удается достичь целевых значений артериального давления. Данный обзор посвящен относительно новой генерации клонидиноподобных антигипертензивных препаратов центрального действия, обладающих высокой селективностью в отношении I1-имидазолиновых рецепторов.
09 августа 2004  |  22:08
Антиаритмические эффекты лозартана при нарушениях коронарного кровообращения
В последнее десятилетие утвердились представления о том, что тканевая составляющая ренин-ангиотензиновой системы наряду с плазменными ее компонентами принимает активное участие в различных регуляторных реакциях . На основе таких представлений синтезированы препараты, обладающие свойствами избирательно влиять на отдельные звенья ренин-ангиотензиновой системы. Наибольший интерес представляют блокаторы ангиотензинпревращающего фермента и недавно появившиеся специфические блокаторы ангиотензина ІІ субтипа 1: АТ1-антагонисты
05 августа 2004  |  15:08
Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике.
Антигипоксанты – препараты, способствующие улучшению утилизации организмом кислорода и снижению потребности в нем органов и тканей, суммарно повышающие устойчивость к гипоксии. В настоящее время наиболее изучена антигипоксическая и антиоксидантная роль Актовегина (Nycomed) в клинической практике лечения различных ургентных состояний ССС.
12 июля 2004  |  12:07
Диагностика и лечение хронической ишемической болезни сердца
Ишемическая болезнь сердца (ИБС), основной причиной которой является атеросклероз коронарных артерий, проявляется множеством клинических форм: хроническая стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, бессимптомная ИБС, вазоспастическая стенокардия, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность. Статья посвящена методам дифференциальной диагностики и лечения различных вариантов ишемической болезни сердца.